同给药形式的多西紫杉醇方案治疗老年晚期胃癌的临床观察

　　作者：董粉英，吴格怡，刘洪，黄朝刚 作者单位：1.广东医学院第二附属医院肿瘤科，广东湛江 524003;2.湖南省郴州市第一人民医院肿瘤科，湖南郴州 423000

　　【摘要】目的 探讨老年晚期胃癌的有效治疗方案。方法 46例初治老年晚期胃癌随机分为治疗组(26例)：多西紫杉醇35mg/m2以生理盐水或5%葡萄糖液250mL稀释，静脉滴注1h，于第1、8、15天给药;亚叶酸钙200mg/m2以生理盐水100mL稀释，静脉滴注(先用)，5Fu 350～400mg/m2以生理盐水100mL稀释，静脉滴注(后用)，5Fu 2500～3000mg/m2入泵持续静脉滴注48 h，休息1周，28d为1个周期。对照组(20例)：多西紫杉醇75mg/m2，以生理盐水或5%葡萄糖液250mL稀释，静脉滴注1h，于第1天给药，5Fu和亚叶酸钙用量及给药方法同治疗组，28d为1个周期。比较两组的临床疗效、毒副作用及生活质量改善情况。结果 治疗组总有效率为57.7%，对照组为55.5%，两组疗效基本相同(P>0.05);毒副作用：治疗组出现Ⅰ～Ⅱ度反应占96.2%，Ⅲ～Ⅳ度反应占3.8%，对照组出现Ⅰ～Ⅱ度毒性反应占25.0%，Ⅲ～Ⅳ度反应占75.0%，治疗组的毒性反应程度明显轻于对照组(P<0.01);生活质量改善情况：治疗组生活质量的改善率为65.4%，对照组为60.0%，两组之间生活质量的改善差异无统计学意义(P>0.05)。结论 多西紫杉每周方案疗效肯定，毒性反应明显降低，老年人更易耐受，值得临床推广应用。

　　【关键词】 多西紫杉醇 老年人 胃癌/治疗

　　胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，由于没有特殊的临床表现，临床上大多数胃癌患者就诊时已属晚期，往往不能手术或手术效果不甚理想，化疗是其重要的治疗方法，但由于化疗的毒副作用大，很多患者难以耐受，尤其是老年人患者。自2005年10月至2008年9月，我们采用多西紫杉醇每周给药方案治疗老年晚期胃癌46例，疗效肯定，耐受性好，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例与分组

　　本组46例初治老年晚期胃癌患者均经病理组织学确诊，并有可测量的客观指标，其中肝转移18例，锁骨上淋巴结转移10例，腹腔淋巴结转移8例，胰腺转移6例，肺转移4例。TNM分期均为Ⅳ期，卡氏评分≥70分。血常规、肝、肾功能、心电图正常，无化疗禁忌证。预计生存时间>3个月。46例随机分为两组：治疗组26例，其中男16例，女10例，年龄60～72岁，平均(66.2±4.1)岁。病理分型：中低分化腺癌15例，粘液腺癌7例，印戒细胞癌4例。对照组20例，其中男13例，女7例，年龄59～71岁，平均(65.1±3.8)岁;病理分型：中低分化腺癌10例，粘液腺癌7例，印戒细胞癌3例。两组性别、年龄、病理类型构成、转移部位比较差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

　　1.2 治疗方法

　　治疗组患者每次用药前1d静脉注射地塞米松10 mg，连用3d，并于化疗前30 min及化疗后4h常规应用5羟色胺受体拮抗剂止吐;多西紫杉醇35mg/m2以生理盐水或5%葡萄糖液250 mL稀释，静脉滴注1h，于第1、8、15天给药;亚叶酸钙200 mg/m2以生理盐水100mL稀释，静脉滴注(先用)，5Fu 350400mg/m2以生理盐水100mL稀释，静脉滴注(后用)，5Fu 2500～3000mg/m2入泵持续静脉滴注48 h，休息1周，28d为1个周期。对照组于化疗前预处理同对照组，给予多西紫杉醇75mg/m2，于第1天给药;亚叶酸钙200 mg/m2以生理盐水100 mL稀释，静脉滴注(先用)，5Fu 350～400 mg/m2以生理盐水100 mL稀释，静脉滴注(后用)，5Fu 2500～3000 mg/m2入泵持续静脉滴注48 h，28d为1个周期。2周期后评定疗效。在化疗过程中，每周复查血常规3次，不预防应用人重组粒细胞集落刺激因子。

　　1.3 疗效评定

　　治疗前后均做全面体检：血常规、肝、肾功能、心电图、胸部X线或CT扫描、腹部CT检查、原发灶行胃镜检查。疗效评价、毒副作用按WHO实体瘤疗效评价标准[1]。临床疗效：(1)完全缓解(CR)：所有可测量病灶完全消失，持续4周以上;部分缓解(PR)：可测量病灶两最大垂径乘积缩小50%以上，持续4周以上;稳定(SD)：可测量病灶两最大垂径乘积缩小25%以上，但不及50%，或原有病灶增大不超过25%，但没有新病灶出现;进展(PD)：原有病灶两最大垂径乘积增大25%以上，或有新病灶出现。有效=CR+PR。(2)毒性反应：以乏力、纳差及骨髓抑制为观察指标，分为Ⅰ～Ⅳ度，Ⅲ或Ⅳ度视为严重毒性反应。(3)生活质量状况：按Karnofsky评分标准在治疗前、治疗后7、14d及1个月评定。如治疗后KPS评分较治疗前增加20分者为显著改善，增加10分者为改善，无增加者为稳定，减少10分者为下降。有效=显著改善+改善。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS 14.0进行数据整理和统计分析，两组之间的疗效、毒副作用及生活质量改善方面的比较采用秩和检验及χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效

　　两组患者均接受2周期以上化疗，治疗组26例中，CR 1例,PR 14例,SD 5例,PD 6例,CR+PR占57.7%;对照组20例中，CR 2例,PR 9例,SD 1例,PD 8例,CR+PR占55.0%。两组疗效比较差异无统计学意义(Hc=0.122，P>0.05)。

　　2.2 毒副作用

　　治疗组乏力、纳差都能忍受，骨髓抑制少且轻，出现Ⅰ～Ⅱ度反应者占96.2% (25/26)，出现Ⅲ～Ⅳ度反应者占3.8%(1/26)。对照组乏力、纳差勉强能忍受，骨髓抑制多且重，出现Ⅰ～Ⅱ度毒性反应者占25.0%(5/20)，出现Ⅲ～Ⅳ度反应者占75.0%(15/20)。两组毒性反应比较差异有统计学意义(χ2=25.23，P<0.01)。

　　2.3 生活质量改善

　　治疗组治疗后生活质量显著改善者9例，改善8例，稳定5例，下降4例，总有效率为65.4%;对照组生活质量显著改善者7例，改善5例，稳定3例，下降5例，总有效率为60.0%;两组生活质量改善的比较差异无统计学意义(Hc=0.120，P>0.05)。

　　3 讨论

　　联合化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，传统化疗方案以氟脲嘧啶为基本药物，疗效不尽人意。FAM(氟尿嘧啶加阿霉素加丝裂霉素)方案缓解率仅为30%左右，EAP方案虽有效率达64%，但毒性反应大，Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制达64%以上，患者耐受性差[2]，尤其是老年晚期胃癌患者往往伴有重要脏器功能不全或骨髓功能储备下降。因此，寻找一种疗效好而毒副反应小的治疗老年晚期胃癌的化疗方案，对老年晚期胃癌患者非常重要，有望提高生存期，提高患者的生活质量。

　　多西紫杉醇的作用靶点位于聚合状态的微管，能特异地结合到小管的β位上，促进微观蛋白聚合成团块或成束并使其稳定不能解聚，从而抑制微管的正常重组，致使肿瘤细胞不能有丝分裂[3]。多西紫杉醇具有独特的抗癌作用机制，其抗瘤谱广，对抑制胃癌细胞活性也较高，Ⅱ期研究表明单药有效率为20%～23%[4]。张细元等[5]离体试验表明紫杉醇0.1μmol/L作用于人胃癌MKN45细胞48 h其抑制率接近50%，说明人MKN45胃腺体细胞对紫杉醇具有相当的敏感性。0.1μmol/L紫杉醇作用MKN45胃癌细胞12、24 h细胞凋亡率分别为13.44%、15.89%，说明在有效浓度下随着作用时间的延长，对胃癌细胞凋亡效应越显著。同时该试验还观察到在一定范围内随着药物剂量增加，细胞凋亡并无明显改变，因此临床上如果盲目加大用药剂量，反会出现更多的副作用，由此说明在有效浓度内紫杉醇对人胃癌细胞系MKN45细胞的生长有明显的抑制作用，具有时间和剂量依赖性，而在有效浓度内其作用强度主要随作用时间延长而显著增强。

　　紫杉醇每周给药方案可延长该药与肿瘤的累积接触时间并提高剂量强度，同时其常见和严重的毒副作用如骨髓抑制及神经毒性明显降低。文献也显示，紫杉醇类药物作用时间是决定其细胞毒作用的重要因素，延长低浓度紫杉醇类药物(0.01 μmol/L)持续时间同样能达到细胞内毒性作用，这样的浓度在人类通过持续灌注(96 h)或每周给药方式均可达到。大剂量多西紫杉醇一次给药方案的毒性反应较大，最常见的毒性是粒细胞减少症，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少症发生率在70%以上;中性粒细胞减少症约90%;厌食、乏力者亦占半数以上，不适合于造血功能等较差的老年人[6]。

　　我们采用不同给药形式的多西紫杉醇方案治疗老年晚期胃癌，治疗组多西紫杉醇每周给药方案治疗老年晚期胃癌总有效率为57.7%，与对照组采用较大剂量多西紫杉醇一次给药方案的55.0%疗效相近;但治疗组毒性反应较轻，多为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应，少见Ⅲ～Ⅳ度毒副反应。本组仅1例(3.8%)出现Ⅲ～Ⅳ度毒副反应;而对照组毒性反应多为Ⅲ～Ⅳ度占75.0%。两组毒性反应的比较差异有统计学意义(P<0.01)。可见，多西紫杉醇每周给药方案疗效肯定，毒性反应明显降低，老年人更易耐受，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

　　[1]陈明，蒋国梁，朱国培.现代肿瘤放射治疗学[M].上海：上海科学技术出版社，2003：706.

　　[2]Louvet C, Andre T, Tigaud J M, et al. Phase Ⅱ study of oxaliplatin，fluorouracil，and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients [J]. J Clin Oncol，2002，20(23)：45434548.

　　[3]李明，黎莉，孙殿芳，等. 多西紫杉醇联合氟脲嘧啶和亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌的疗效观察[J].中国现代普通外科进展，2008，11(2)：166167.

　　[4]Ajani J A. Docetaxel for gastric and esophageal carcinoma [J]. Oncology (Huntingt), 2002, 16(6Suppl 6):8996.

　　[5]张细元，邹开芳，钱伟，等. 泰素诱导MKN45胃癌细胞凋亡及对cyclinE、 cyclinD1 表达的影响[J]. 华中科技大学学报(医学版)，2005，34(6):737740.

　　[6]黄耀胜，宁四海，李桂生.多西紫杉醇每周方案治疗老年人晚期胃癌的临床观察[J]. 右江民族医学院学报，2008，30(1)：4849.