氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的应用进展

　　作者：杜洪霞 张湛睿 周 芳 李 萍 弥 曼 作者单位：(西安医学院药理教研室，陕西 西安 710021)

　　【关键词】 双磷酸盐;氯膦酸盐;乳腺癌;骨转移

　　骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位,肿瘤细胞可造成溶骨性结构破坏,导致局部功能障碍、病理性骨折和高钙血症,同时伴有剧烈疼痛,从而严重影响患者的生活质量。因此止痛是骨转移性恶性肿瘤患者面临的主要治疗问题〔1〕。目前临床上主要用双磷酸盐类(zoledronic acid)药物治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛与高钙血症，其中临床应用氯膦酸盐已二十余年，在治疗主要以溶骨破坏为主的恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌转移的病人方面取得了较好疗效〔2〕，因而备受关注。

　　1 氯膦酸盐的结构和作用机制

　　1.1 氯膦酸盐的化学结构和分类 氯膦酸盐属于双磷酸盐类药物。双磷酸盐类药物的基本结构相似，其活性基本结构为PCP，碳原子含有R1和R2 2个取代基团，其中R1主要参与双磷酸盐和骨矿化基质结合,R2则决定其生物活性。各种双磷酸盐药物的作用强度由碳原子上侧链的类型决定。根据化学结构与作用机制可将双磷酸盐分为两类，一类是含氮双磷酸盐类药物，常用有阿仑膦酸钠(alendronate sodium)、伊班膦酸钠(sodium ibandronate)、帕米膦酸二钠(pamidronate disodium)和唑来膦酸(zoledronic acid)等;另一类为非含氮双磷酸盐类药物，常用药物为氯屈膦酸二钠(clodronate disodium)和依替膦酸(etidronate)等。含氮的双磷酸盐具有含氮的R2链，氯膦酸盐为不含氮的双磷酸盐，其R2链为Cl基。

　　1.2 氯膦酸盐的作用机制

　　1.2.1 抑制骨质破坏 骨转移是晚期乳腺癌常见现象,骨转移大部分是由破骨细胞参与完成,形成溶骨性病变。破骨细胞激活因子能刺激破骨细胞对骨质的吸收,促进骨溶解破坏病灶发生,肿瘤细胞分泌前列腺素、白细胞介素2和肿瘤坏死因子等介质,导致患者疼痛加剧与活动障碍,继而引起生活质量下降。双磷酸盐性质稳定，是人工合成的焦磷酸盐化合物的类似物,与骨具有高度亲和力,能吸附在骨骼中的羟基磷石晶体上从而在骨骼中浓集,使破骨细胞对骨的破坏溶解被阻止;并且尚可被骨骼中的破骨细胞摄取而滞留在细胞质中，故可抑制破骨细胞的活性，从而起到抗骨质吸收溶解的作用。可改善症状,对恶性肿瘤引起的骨转移疼痛和高钙血症有确切疗效。除能直接作用于破骨细胞之外，双磷酸盐类药物也可经由减少成骨细胞样细胞中的RANKL表达和提高成骨细胞OPG分泌而抑制骨再吸收，调控自成骨细胞到破骨细胞的信号传导。

　　1.2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 双磷酸盐也显示出了诱导肿瘤细胞凋亡的能力。被破坏的骨表面可释放生长因子及细胞因子,刺激肿瘤细胞在骨表面增殖。双磷酸盐能抑制肿瘤细胞吸附在骨基质,抑制生长因子释放、储存于骨基质,提高肿瘤细胞及破骨细胞对凋亡的敏感性。双磷酸盐在体外实验中也可影响肿瘤细胞入侵,参与黏连、迁移、降级的过程。凝固在骨矿物质上的双磷酸盐也抑制乳腺癌细胞黏连及扩散到骨基质中,因此能阻止肿瘤细胞转移到骨中,抑制新的病灶出现。

　　2 氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的作用

　　2.1 乳腺癌患者的转移性骨疾病发病率 乳腺癌通过血道转移可扩散至全身组织和器官，骨是最常见的远处转移部位，骨骼相关事件在乳腺癌人群中发病率最高。晚期乳腺癌患者70%以上会发生骨转移,肿瘤转移到骨后会致产生实质性的骨骼疾病，包括有骨痛、病理性骨折、高钙血症、活动能力降低、脊髓或神经根压迫和骨髓浸润等〔3〕。肿瘤相关骨骼并发症可使患者因产生剧烈疼痛而衰弱，由此严重损害患者的健康相关生活质量。这种骨痛通常难于定位，其原由可能包括肿瘤体积增大、病理性骨折发展、小骨折发生、骨骼不稳定性以及肿瘤释放的细胞因子刺激疼痛受体等。疼痛和其他骨转移相关并发症还能限制机体功能，需给予手术干预和住院治疗。其中椎骨骨折可致体位变化、身高下降与功能损害;骨折所致脊椎变形也会导致睡眠和饮食障碍、机体平衡和活动能力受损等。髋部骨折更具致残性，它常因此而使患者需给予家庭护理。

　　2.2 氯膦酸盐治疗骨转移的疗效 Tubiana等〔4〕对137位患有晚期乳腺癌合并骨转移的患者用双盲法进行对照研究，在接受化疗的同时随机有69人服用氯膦酸盐而68人接受安慰剂的治疗。用药后最长的观察时间为一年。结果发现氯膦酸盐组的新发骨事件的中位时间为244 d，显著高于安慰剂组的180 d。氯膦酸盐组患者没有高钙血症发生而对应的安慰剂组有4例。与安慰剂组相比较，氯膦酸盐组的疼痛强度低，患者有效性总体评价高。有研究表明口服氯膦酸盐能降低转移性乳腺癌患者的骨事件发生率16%，并且能缓解骨痛，新发骨事件的中位时间延长〔5〕。氯膦酸盐能使血清钙离子浓度正常，癌症骨转移发生率降低，使其引起的并发症延缓。

　　2.3 乳腺癌术后辅助治疗 Dearnaley发现对于乳腺癌术后进行氯膦酸盐辅助治疗的Ⅲ期随机临床试验患者，术后接受氯膦酸盐辅助治疗能减少骨转移发生率〔6〕。英国Trevor 和Powel〔7〕的一项研究显示氯膦酸二钠用于原发性乳腺癌手术患者可减少骨转移的发生，并可明显降低病死率，但是仅在治疗期间具有统计学意义。这是至今为止唯一在术后辅助治疗能显著降低病死率的双磷酸盐类药物，尽管该调查样本及随访时间有待进一步扩大和延长。

　　2.4 预防骨转移疗效 Saarto等〔8〕的研究显示，每天服用氯屈膦酸二钠1 600 mg治疗淋巴结阳性乳腺癌，历时3年,骨转移发生率与对照组相似,而其他部位的转移较对照组高,随访5～10年的结果显示无病生存率及总生存率低于对照组。Diel〔9〕等对无转移的原发性乳腺癌患者予以氯膦酸盐治疗，对照组常规随访。发现氯膦酸盐组患者骨转移率、死亡率均比随访组低，同时氯膦酸盐组无骨转移生存率高，两组差异显著。

　　2.5 治疗相关骨质疏松 氯膦酸盐临床最早应用于治疗绝经后骨质疏松，目前研究显示氯膦酸盐可治疗原发性乳腺癌所致的骨质疏松，口服氯膦酸盐两年可以明显提高骨密度。氯膦酸盐与他莫昔芬等药物合用〔10〕，可加强这些药物防止骨质丢失作用，骨密度得到进一步改善。但是，也有同类实验得到否定结果。对8个有关使用氯膦酸盐的乳腺癌患者生存期的临床研究采用荟萃分析〔11〕，结果表明氯膦酸盐对患者的5年生存率无明显影响，对没有发生骨转移和骨以外转移患者的生存期也无明显影响。

　　3 氯膦酸盐的用法和用量

　　氯膦酸盐可采取每日口服1～2次的方法。口服的首剂量应于清晨空腹水送服。常用剂量为每日1 600 mg，服药后1 h内禁止食物、水分及其他口服药。也可缓慢静脉注射给药，每日用量为300～2 400 mg,但肾功能不全者应慎用或禁用。Brown等〔12〕应用骨标记物对氯膦酸盐治疗骨转移的量效关系进行评估，证实每天大于或等于1 600 mg的治疗量可明显降低骨吸收标记物以及尿钙浓度;但对于前列腺癌患者每天2 400 mg会达到更好的治疗效果。

　　4 氯膦酸盐的不良反应

　　口服氯膦酸盐的耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等;也会有发热、关节痛、疲倦和呼吸困难等症状。Dando〔13〕等对手术后原发性乳腺癌患者进行口服氯膦酸盐或安慰剂的辅助治疗，为期两年。观察各个系统的不良反应，治疗结束后的中位随访时间为3.5年。结果发现氯膦酸盐组的胃肠道反应发生率较安慰剂组明显增高，而严重不良反应的发生率两组之间未见明显区别。近年来发现双磷酸盐会导致颌骨坏死的严重不良反应。Marx等〔14〕初次报道接受双磷酸盐治疗的患者出现颌骨坏死，部分患者伴有缺血性骨坏死与疼痛。此后该类现象渐被重视，颌骨坏死主要高发于恶性肿瘤骨转移与多发性骨髓瘤患者。Diel〔9〕发现氯膦酸盐颌骨坏死的不良反应发生率在双磷酸盐药物中是最低的，并且口服氯膦酸盐发生颌骨坏死的不良反应较少见，大多数患者有接受含氮双磷酸盐治疗的历史。籍此Diel认为颌骨坏死高发患者中，氯膦酸盐可能是与其他含氮的双磷酸盐相比具有更安全的特性。Began等〔15〕报道了10 例癌症患者接受化疗后出现下颌骨坏死。其中伴有骨转移的乳腺癌患者占6 例,他们都没有下颌骨骨转移而接受了双磷酸盐的治疗。

　　口服氯膦酸盐是乳腺癌患者的有效辅助治疗已得到证实，对于晚期乳腺癌所致骨转移可缓解骨痛症状，但是在确诊6 w内开始治疗效果会更好。骨转移所致骨骼并发症是晚期乳腺癌患者的一个重要健康问题，双磷酸盐类药物能通过减少骨骼并发症并降低骨痛而提供显著的临床益处。双磷酸盐类药物也用来预防乳腺癌或前列腺癌患者因接受激素疗法治疗所致的骨丢失。另外，现亦已有相当临床前证据提示双磷酸盐类药物具有抗肿瘤作用，且临床数据也已显现双磷酸盐类药物能够减缓骨损害进展速率或预防骨转移，并且应用安全。对此，人们目前正在乳腺癌、前列腺癌等患者中进行评价二膦酸盐类药物抗肿瘤活性的多项试验。相信随着更多研究，双磷酸盐类药物以及氯膦酸盐在肿瘤骨转移和肿瘤治疗相关骨丢失防治中的作用和价值必将得到进一步的阐释和肯定。

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