自体干细胞移植支持下的大剂量化疗治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤

　　作者：贾存东，杨顺娥，徐继鸿，郭莉，马英 作者单位：新疆医科大学附属肿瘤医院化疗三科, 新疆乌鲁木齐830011

　　【摘要】 目的：探讨自体血干细胞移植(ASCT)支持下的大剂量化疗(HDC)治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效。方法： 23例侵袭性NHL患者经过3～7周期常规化疗疗效达完全或部分缓解后行自体外周血干细胞动员，大剂量化疗方案采用BEAC(BCNU 450 mg/m2, VP16 800 mg/m2,AraC 1.5 g/m2, CTX3.6 g/m2)方案。结果：23例患者均移植成功，重建造血功能，无移植相关死亡。移植前9例达CR或CRu， 14例达PR;移植后13例达CR或CRu，10例达PR。全部病例均得到随访，中位随访时间为29个月(1个～84个月)，移植后3例病情进展，其中1例死亡，3年的无进展生存率为79.4%。结论：HDC/ASCT治疗侵袭性NHL是有效的治疗方法。

　　【关键词】 自体干细胞移植; 大剂量化疗; 非霍奇金淋巴瘤

　　Treatment effect of highdose chemotherapy with autologous stem cell transplantation on patients with aggressive nonHodgkin′s lymphoma

　　JIA Cundong, YANG Shune， XU Jihong， et al

　　Department of Internal Medicine, Cancer Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi, 830011, China)

　　Abstract: Objective: To investigate the efficacy of highdose chemotherapy (HDC) with autologous stem cell transplantation (ASCT) for patients with aggressive nonHodgkin′s lymphoma (NHL). Methods: Between April 2000 and July 2007, twentythree eligible patients with aggressive NHL underwent the HDC/ASCT therapy. The median age at ASCT was 32 years (range, 860 years). The conditioning consisted of BEAC (BCNU, VP16, AraC, CTX) regimen. Results: The median followup duration from transplantation was 29 months (range, 1～84 months). Prior to HDC/ASCT, Nine patients were in complete remission (CR) or complete remission unconfirmed (CRu) and Fourteen patients were in partial remission(PR). After HDC/ASCT, Thirteen patients achieved CR or CRu and Ten patients achieved PR. Twentytwo patients were alive; One patient died of progressive disease. Estimated threeyear progressionfree survival (PFS) were 79.4%. Conclusions: HDC/ASCT is effective for patients with aggressive NHL. A prospective randomized controlled trial is warranted to confirm these results.

　　Key words: autologous stem cell transplantation; highdose chemotherapy; nonHodgkin′s lymphoma

　　自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation ，ASCT)支持下的大剂量化疗(highdose chemotherapy，HDC)已成为治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkin′s lymphoma，NHL)的标准治疗方案。 2000年4月～2007年7月，我院对连续收治的23例侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者早期采用HDC/ASCT方案治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　23例侵袭性NHL患者，男性13例，女性10例，中位年龄32岁(8～60岁)。组织学类型：弥漫大B细胞淋巴瘤14例,间变型大细胞淋巴瘤4例,非特殊性外周T细胞淋巴瘤2例,肠病型T细胞淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt样淋巴瘤各1例。Ann Arbor分期：Ⅰ期1例,Ⅱ期9例,Ⅲ期9例，Ⅳ期4例。有B症状者7例，无B症状者16例。骨髓受侵1例，ECOG 评分0～1分22例,2分1例。LDH异常者16例,LDH正常者16例。IPI 1分者8例,IPI≥2分者15例。病例入选标准：(1)经组织病理学确诊的NHL患者，年龄<60岁,患者既往未行化疗及放疗;(2)治疗前心、肺、肾功能无严重损害;(3)白细胞计数≥4×109/L，血红蛋白≥80 g/ L，血小板计数≥100×109/L;(4)具有下列因素之一者：组织学类型属于高度恶性者，LDH高于正常，有B症状，国际预后指数(international prognostic index，IPI)≥2分;(5)ECOG评分0～2分，预计生存期>6个月。

　　1.2方法

　　1.2.1自体外周血干细胞的动员动员方案采用化疗加重组人粒细胞集落刺激因子。22例为VP16 单药方案，1例采用INP方案(IFO、NVB、DDP)。外周血白细胞上升至5×109/L以上时开始采集干细胞，当采集的外周血单个核细胞计数≥2×108/kg或CD34+细胞数≥2×106/kg时停止采集。将采集的干细胞加冷冻保护剂直接置于-80℃冰箱中保存。

　　1.2.2大剂量化疗及干细胞回输大剂量化疗方案为BEAC(BCNU450 mg/m2,第1～2天静注; VP16 800 mg/m2，第1～3天分2次静注; AraC 1.5 g/m2,第1天静注; CTX 3.6 g/m2第1～2天静注)方案。化疗结束48 h后将冻存的干细胞快速复温后回输。

　　1.2.3支持治疗患者入住层流病房后予以常规营养支持，血小板<20×109/L或有出血倾向时给予血小板成分输血，血红蛋白<70 g/L时给予红细胞悬液成分输血，白细胞计数<0.5×109/L时给予预防性感染治疗。

　　1.2.4疗效评价按照NHL国际疗效判断标准(RECIST)进行疗效评价,分为完全缓解(complete remission，CR)、不确定的完全缓解(complete remission unconfirmed，CRu)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。

　　1.2.5随访随访的方式为每3个月、半年来院复查或电话随访。随访日期自干细胞回输之日期开始，末次随访日期为2007年8月31日。

　　1.2.6统计学处理

　　采用SPSS13.0软件包进行统计学分析，生存率采用KaplanMeier法，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1移植前状况及移植后疗效移植前9例达CR或CRu， 14例达PR;移植后13例达CR或CRu，10例达PR。

　　2.2随访与生存全组病例均得到随访，中位随访时间为29个月，随访期间3例病情进展，其中1例死亡，3年的无进展生存率为79.4 %。

　　3讨论

　　目前侵袭性NHL一线使用CHOP或CHOP类方案治疗的效果仍不满意， HDC/ASCT虽已成为复发或难治性NHL的标准治疗方案，但是复发的NHL患者即使采用HDC/ASCT治疗仍有50%再次复发[1]。因此Copelan[2]认为HDC/ASCT应用的时机太晚可能会降低NHL患者治愈的可能性。最近的研究表明， HDC/ASCT作为一线方案能够提高侵袭性NHL的疗效，Stewart等[3]将HDC/ASCT作为一线方案治疗55例预后不良的NHL患者，结果显示4年无事件生存率及总生存率分别为72%、79%;Milpied等[4]对197例侵袭性NHL患者随机分为HDC/ASCT组和常规化疗组(CHOP方案)，中位随访4年，结果显示HDC/ASCT组与常规化疗组(CHOP)的5年无事件生存率分别为55%、37%(P=0.037),提示HDC/ASCT作为一线方案治疗侵袭性NHL比常规方案疗效更佳。有学者主张对凡有不良预后因素的侵袭性NHL患者，尽早施行HDC/ASCT以降低耐药的发生率并同时提高治愈率[5]。已有研究表明，对于中高危(IPI≥2)的侵袭性NHL患者， HDC/ASCT作为一线方案可提高NHL患者的无病生存率及总生存率[6]。本研究结果显示，对于具有不良预后因素的23例NHL患者移植后有13例达CR或CRu，10例达PR，全组患者3年的无进展生存率为79.4%，取得了较好的近期效果。目前仍有一些研究显示HDC/ASCT作为一线方案治疗侵袭性NHL并不比常规方案更能提高生存率。Baldissera等[7]的研究结果显示HDC/ASCT作为一线方案治疗侵袭性的NHL与常规方案相比，二者的总生存率并无显著差异。Strehl等[8] 及Greb等[9]研究表明，HDC/ASCT作为一线方案治疗侵袭性NHL与常规方案相比，无复发生存率及总生存率并未提高。

　　因此，目前将HDC/ASCT作为一线方案治疗侵袭性NHL仍缺乏循证医学证据。综上所述，本研究将HDC/ASCT作为早期方案治疗侵袭性NHL取得了较好疗效，但由于样本例数较少，随访时间较短(中位随访仅29个月)，故长期疗效仍需进一步观察。

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　　[3]Stewart DA, Bahlis N, Valentine K, et al. Upfront double highdose chemotherapy with DICEP followed by BEAM and autologous stem cell transplantation for poorprognosis aggressive nonHodgkin lymphoma[J]. Blood， 2006，107(12):46234627.

　　[4]Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with highdose chemotherapy and autologous stemcell support[J]. N Engl J Med，2004，350(13)：12871295.

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　　[7]Baldissera RC, Nucci M, Vigorito AC, et al. Frontline therapy with early intensification and autologous stem cell transplantation versus conventional chemotherapy in unselected highrisk, aggressive nonHodgkin′s lymphoma patients: a prospective randomized GEMOH report[J]. Acta Haematol， 2006，115(12):1521.

　　[8]Strehl J, Mey U, Glasmacher A, et al. Highdose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as firstline therapy in aggressive nonHodgkin's lymphoma: a metaanalysis[J]. Haematologica,2003，88(11):13041315.

　　[9]Greb A, Bohlius J, Trelle S, et al. Highdose chemotherapy with autologous stem cell support in firstline treatment of aggressive nonHodgkin lymphoma results of a comprehensive meta analysis[J]. Cancer Treat Rev， 2007 ，33(4):338346.