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《肿瘤学》

癌基因Bmi1与干细胞及肿瘤发生

发表时间:2010-07-07  浏览次数:332次

  作者:顾军 作者单位:233015 安徽蚌埠,解放军第123医院肿瘤科

  【关键词】 Bmi1基因 癌基因 多聚梳子蛋白 多聚梳子蛋白家族 自我更新 干细胞 肿瘤发生

  干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖能力。恶性肿瘤从根本来说是一类干细胞疾病,少量的干细胞成为细胞恶性转化、肿瘤复发和转移的根源。癌基因Bmi1可以决定干细胞归宿:自我更新或衰老,同时在多种肿瘤的发生中起重要作用。本文就癌基因Bmi1近年来的研究进展作一综述。

  1 结构和功能

  致癌基因Bmi1位于人染色体10p11.23,DNA大小为4.9kb,mRNA为3199bp,含10个外显子,由959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤和975个胸腺嘧啶组成,编码含326个氨基酸的蛋白质,分子量为36.9 kDa,属Ploycomb组蛋白(ploycombgroup,PcG)家族,其蛋白表达在细胞质、染色质或染色体[1,2]。其NH2末端包含一个保守的RF域,在蛋白中央区域有HTHT构像中心,是诱导端粒酶活性和细胞永生化的决定簇[2,3]。

  PcG家族蛋白组成巨大的多聚结构,修饰染色质,导致基因表达的抑制或激活,这些蛋白相间在浓缩染色质的表面,而在浓缩染色质的内部缺乏,使该区域核发生转录抑制[4,5]。研究证实遗传外PcG介导的基因静默是局部事件,不会影响较大范围的染色质区域[6],调节基因表达的中心环节是Bmi1,其他的PcG蛋白作用很小[7]。

  2 在干细胞中的作用

  Bmi1通过调节如存活基因、抗增殖基因等干细胞相关的基因决定干细胞分化方向,调节造血干细胞(HSCs)的自我更新。Ink4a是Bmi1的下游基因,其编码的p16Ink4a 和p14Arf表达增强诱导HSCs的衰老和凋亡[8]。在神经干细胞,p16Ink4a的缺乏使Bmi1缺乏的干细胞恢复部分自我更新能力[6]。其调节的可能机制是由于Bmi1的缺乏,使p16Ink4a 被下调,阻止Cdk4/6与cyclin D的结合,抑制激酶的活性,使pRB 过度磷酸化,从而抑制E2F介导的转录,使细胞周期停顿,细胞衰老 [9]。

  正常鼠胚胎纤维原细胞(MEFs)培养7代后开始衰老,而Bmi1–/–MEFs 在第三代时就出现未成熟衰老,与p16Ink4a表达的增加有关,重新表达Bmi1后可以逆转未成熟的衰老表型,而过度表达产生MEF的增殖优势,延长其寿命并永生化[1012]。过度表达p16Ink4a和p19Arf的成熟HSCs分别经过pRB和p53依赖的途径,诱导细胞周期停止及凋亡。研究已经证实p16Ink4a、p19Arf和p53是Bmi1的下游因子,在干细胞分化期间参与控制HSCs的增殖和存活。因此,Bmi1通过抑制参与细胞衰老的部分基因维持HSC池。在Bmi1–/–的骨髓中,p53靶基因Wig1表达增加,推测在Bmi1–/– 造血细胞中p19Arf 途径已经被激活[5,6,9]。

  HSCs和神经干细胞都表达高水平的Bmi1,缺乏Bmi1的鼠出生后在造血、骨骼的构成、神经系统功能和小脑的发育上均有缺陷[4,5,7,8]。移植 Bmi1–/–胎肝细胞产生暂时的造血重建,增加多潜能祖细胞的数量,而不增加HSCs的数量,仅维持4~8周的造血作用。缺乏Bmi1的神经干细胞自我更新减少,出生后干细胞耗竭,外周及中枢神经系统出现发育缺陷,但前祖细胞的存活期及增殖能力基本正常,证明Bmi1是维持神经干细胞数量的关键因子 [6,7,13]。

  3 在肿瘤中的作用

  Bmi1在恶性肿瘤的发生中也可能起关键作用。过度表达Bmi1可上调人端粒逆转录酶(hTERT)的转录,端粒酶活性增高,阻止细胞的衰老,导致永生化,在细胞恶性转化中起重要作用[13]。过度表达Bmi1使人乳腺上皮细胞(MECs)发生恶性转化和永生化,在恶性转化的克隆选择过程中,p16Ink4a基因日益静默,端粒酶的活性逐渐增高[3,13]。

  套细胞淋巴瘤细胞Bmi1 DNA的扩增和蛋白表达比正常细胞高3~7倍,而鼠急性髓性白血病干细胞可检测到高水平的Bmi1转录,显示出Bmi1在血液系统肿瘤发生中的重要作用[14,15]。而在实体肿瘤中,Vonlanthen[10]等观察了48例可切除的NSCLC中Bmi1的表达,免疫组化分别有20、22、6例表达为阴性/弱、中度和强阳性,在中强的Bmi1的染色标本中p16和p14ARF均阴性,58%的NSCLC有中高水平的Bmi1蛋白表达。另一个研究组[16]发现69%支气管鳞状细胞癌p16低表达,77%表达Bmi1,4例p16阳性中的两例Bmi1阳性,9例p16阴性标本中有8例(89%)Bmi1染色阳性,4例p16阴性标本在p16INK4a启动子区域高度甲基化,其他阴性标本无甲基化,但有Bmi1染色,均说明Bmi1在肺癌的发生中起一定的作用。新近研究表明,Bmi1 mRNA水平在结直肠癌组织中比癌旁组织显著升高,其蛋白在65%(30/46)的结直肠癌中(或高)表达,Bmi1高表达的组织中INK4蛋白明显低表达(P<0.07),认为Bmi1通过抑制INK4a/ARF 蛋白参与结直肠癌的发生[17]。33例乳腺癌标本RTPCR分析显示,28个标本的Bmi1 mRNA 水平比癌旁组织升高,免疫组化显示44/77(62%)的原发浸润性乳腺癌组织染色强阳性,而且周边浸润部位比肿瘤中心染色强度更高。多变量和单变量分析均显示Bmi1表达与腋窝淋巴结转移及ER受体状态有显著相关性[18]。

  4 展望

  Bmi1通过抑制参与衰老的基因和(或)可能通过诱导端粒酶以阻止端粒的短缩,阻止未成熟衰老来维持干细胞池。因为其表达广泛,Bmi1可能对维持多种类型的实体干细胞极为重要,可以作为肿瘤干细胞扩增的分子标志物,阻断Bmi1诱导的干细胞扩增就可以终止干细胞扩增的“生命线”,成为恶性肿瘤治疗的靶基因。进一步确定Bmi1在干细胞,尤其在肿瘤干细胞中的调节机制,了解其在肿瘤发生和复发中的作用,可能对治疗恶性肿瘤有重要意义。

  【参考文献】

  [1] Alkema M J, Wiegant J, Raap A K,et al.Characterization and chromosomal localization of the human protooncogene Bmi1[J]. Hum Mol Genet, 1993, 10 (2):15971603.

  [2] Alkema M J, Bronk M, Verhoeven E,et al. Identification of Bmi1interacting proteins as constituents of a multimeric mammalian polycomb complex[J]. Genes Dev, 1997,11(2):226240.

  [3] Jacobs J,Scheijen B,Voncken J W,et al. Bmi1 collaborates with cMyc in tumorigenesis by inhibiting cMyc induced apoptosis via INK4a/ARF[J].Genes Dev,1999,13(20):26782690.

  [4] Simon J, Tamkun J. Programming off and on states in chromatin:mechanisms of Polycomb and trithorax group complexes[J]. Curr Opin Genet Dev, 2002, 12(2):210218.

  [5] Orlando V. Polycomb, epigenomes, and control of cell identity[J].Cell, 2003, 112(5):599606.

  [6] Molofsky AV, Pardal R, Iwashita T, et al. Bmi1 dependence distinguishes neural stem cell selfrenewal from progenitor proliferation[J]. Nature, 2003, 425(6961):962967.

  [7]Nakauchi H, Oguro H, Negishi M,et al. Polycomb gene product Bmi1 regulates stem cell selfrenewal[J].Ernst Schering Res Found Workshop, 2005,54(1):85100.

  [8] Park IK, Qian D, Kiel M, Becker MW, et al. Bmi1 is required for maintenance of adult selfrenewing haematopoietic stem cells[J]. Nature,2003, 423(6937):302305.

  [9] Ferreux E,Lont A P,Horenblas S ,et al.Evidence for at least three alternative mechanisms targeting the p14INK4A/cyclin D/Rb pathway in penile carcinoma,one of which is mediated by high-risk human papillomavirus[J].J Pathol,2003,201(1):109118.

  [10]Vonlanthen S, Heighway J, Altermatt HJ, et al. The Bmi1 oncoprotein is differentially expressed in nonsmall cell lung cancer and correlates with INK4AARF locus expression[J]. Br J Cancer, 2001,84(10):13721376.

  [11]Milyavsky M,Shats I,Erez N,et al.Prolonged culture of telomeraseimmortalized human fibroblasts leads to a premalignant phenotype[J].Cancer Res,2003,62(21):71457147.

  [12]Park I K, Morrison S, Michael F. Bmi1, stem cells, and senescence regulation[J]. Clarke J Clin Invest, 2004,113(2):175179.

  [13]Vonlanthen S,Heighway J,Altermatt H J,et al. The Bmi1 oncogene induces telomerase activity and immortalizes human mammary epithelial cells[J]. Cancer Res, 2002 ,62(16):47364745.

  [14]Sílvia B, Frederic T, Magda P, et al. BMI1 gene amplification and overexpression in hematological malignancies occur mainly in mantle cell lymphomas[J]. Cancer Res, 2001, 61(6):24092412.

  [15]Lessard J, Sauvageau G. Bmi1 determines the proliferative capacity of normal and leukaemic stem cells[J]. Nature, 2003, 423(6975):255260.

  [16]Breuer RH, Snijders PJ, Sutedja GT,et al. Expression of the p16(INK4a) gene product, methylation of the p16(INK4a) promoter region and expression of the polycombgroup gene BMI1 in squamous cell lung carcinoma and premalignant endobronchial lesions[J].Lung Cancer, 2005,48(3):299306.

  [17]Kim JH, Yoon SY, Kim CN,et al. The Bmi1 oncoprotein is overexpressed in human colorectal cancer and correlates with the reduced p16INK4a/p14ARF proteins[J]. Cancer Lett, 2004,203(2):217224.

  [18]Kim JH, Yoon SY, Jeong SH,et al. Overexpression of Bmi1 oncoprotein correlates with axillary lymph node metastases in invasive ductal breast cancer[J]. Breast, 2004,13(5):383388.

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