康艾联合低剂量择菲治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究

　　作者：梁冰 贺新伟1 杨家梅 作者单位：郑州大学第二附属医院肿瘤科,河南 郑州 450003

　　【摘要】目的 评价康艾注射液联合低剂量择菲对老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法 58例老年晚期非小细胞肺癌患者，随机分为治疗组30例，对照组28例。两组均采用低剂量择菲单药化疗,治疗组在化疗同时加用康艾注射液。结果 治疗后治疗组KPS评分及体重增加明显高于对照组(P<0.05)。治疗组不良反应低于对照组，但无显著差异(P>0.05)。结论 康艾可改善老年晚期非小细胞肺癌患者生活质量，未增加化疗的不良反应。

　　【关键词】 吉西他滨;化疗;康艾;老年人;非小细胞肺癌

　　肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,半数以上患者年龄>65岁。老年患者常合并有心、肝、肾等慢性基础疾病，并且在器官功能、药物代谢和整体功能状态上也出现生理学上的变化，导致对抗肿瘤治疗如手术、放疗和化疗耐受性差。因此高龄非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗一直仍有较多的争论。不管是前瞻性的还是回顾性的研究，涉及65岁以上老年人的资料很少。而国外临床试验显示，老年肺癌患者若能接受适当的化疗，可延长生存期，并提高生活质量〔1〕。本研究对老年NSCLC患者采用低剂量择菲单药方案配合免疫治疗，探索适合我国老年肺癌患者的个体化治疗方案。

　　1 资料与方法

　　1.1 入组标准

　　2003至2009年入住我院的NSCLC患者，均经组织细胞学证实为晚期NSCLC，并符合以下标准：①UICC TNM分期为ⅢB～Ⅳ期;②病人均有X线、B超或CT等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效;③Karnofsky评分(KPS评分)≥60分;④心、肺、肾及骨髓功能正常;⑤预期生存期>3月;⑥年龄≥65岁。

　　1.2 对象

　　58例老年晚期NSCLC患者，随机分为对照组(化疗)和治疗组(化疗+康艾)。治疗组30例，男20例，女10例;年龄65～75岁，平均66岁;病理分型鳞癌18例，腺癌11例，其他1例;TNM分期ⅢB期20例，Ⅳ期10例。对照组28例，男19例，女9例;年龄65～75岁，平均68岁;病理分型鳞癌15例，腺癌11例，其他2例;TNM 分期ⅢB期16例，Ⅳ期12例。

　　1.3 治疗方法

　　治疗组在化疗同时加用康艾注射液(长白山制药股份有限公司，Z20026868)50 ml加入5%葡萄糖500 ml中静滴,1次/d。连用14 d。对照组在化疗同时给予等剂量生理盐水(患者知情同意)，用法与治疗组相同。所有患者均采用低剂量择菲(江苏豪森药业股份有限公司，H20030104)化疗(800 mg/m2，d 1,d 8) 并记录患者KPS评分。21 d为1个周期，每例至少化疗2个周期。化疗时予以5羟色胺受体阻滞剂止吐。化疗期间每疗程检查血常规、肝功能、肾功能、心电图。白细胞减少者予以粒细胞集落刺激因子对症处理。

　　1.4 疗效评价标准

　　按照WHO实体瘤客观疗效标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率为CR+PR。毒副反应亦按WHO标准，分0～Ⅳ度〔2〕。生活质量采用临床受益疗效标准，按行为状态评分及体重变化评价：①行为状态评分：阳性：KPS评分为50～70分者，治疗后 KPS评分较治疗前增加>20分且持续时间≥4 w;阴性：治疗后 KPS评分较治疗前减少>20分且持续时间>4 w;稳定：其他结果。②体重变化：阳性：治疗后体重较治疗前增加≥7%(除外体腔积液的重量)，且持续时间≥4 w;非阳性：其他结果〔3〕。

　　1.5 观察指标

　　每周期化疗开始前1 d进行影像学检查及肿瘤病灶测量，并行疗效评价。PD患者换用其他方案(或方法)进行治疗。于化疗前及完成2个周期化疗后逐期评估KPS评分及体重变化情况。生存期为从化疗开始至病死或末次随诊时间。于每周期化疗前后查血常规，肝、肾功能及心电图，化疗期间每周复查血常规1次，并详细记录化疗的各种不良反应。

　　1.6 统计学方法

　　采用SPSS10.0统计软件。计数资料采用χ2检验，生存分析采用KaplanMeier法。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效

　　见表1，组间有效率比较无显著差异(P> 0.05)。表1 两组疗效比较〔n(略)〕

　　2.2 临床受益情况

　　行为状态评分阳性率治疗组、对照组分别为66.67%和31.14%，体重变化阳性率治疗组、对照组分别为26.67%和7.14%,差异均有显著性(均P<0.05)。

　　2.3 不良反应

　　血液学毒性以白细胞和血小板下降为主，非血液学毒性反应主要是恶心、呕吐、发热。治疗组胃肠道反应Ⅱ度及以上发生率为13.33%(4/30)，低于对照组14.28%(4/28)，但无显著差异(P>0.05)。治疗组白细胞减少Ⅱ度及以上者发生率为13.33%(4/30),低于对照组发生率21.43%(6/28),亦无显著差异(P>0.05)。无治疗相关病死患者。见表2。表2 化疗毒副反应比较〔n(略)〕

　　3 讨 论

　　肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,NSCLC占所有肺癌患者的80%～85%。荷兰一项针对癌症患者诊断时并发症发生率的研究发现，≥65岁的癌症患者，诊断时伴有1种严重并发症的为<64岁的1.4倍，最常见的并发病为心血管疾患〔4〕。老年人除了上述影响身体健康的并发症增多之外，不可避免地在器官功能、药物代谢和整体功能状态上也出现生理学的变化，譬如骨髓储备减少，药物廓清能力下降等，导致对抗肿瘤治疗如手术、放疗和化疗耐受性差。在临床证据中，≥65岁和<65岁的肺癌患者，在化疗疗效和生存期、化疗毒性上的差异并没有统计学意义。但对高龄患者，两药方案含铂或非铂毒性更明显，这明显不同于年轻的肺癌患者〔5〕。临床证据和结合最新公布的美国胸腔医生协会(ACCP)临床指南显示〔6〕：单药化疗对于老龄人群中的Ⅳ期NSCLC患者是标准的治疗方案。对耐受性较好的患者含铂两药方案也可选择。65岁以上的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC术后辅助化疗的利弊尚不清楚，须开展专门设计的临床研究。采用调节免疫治疗来改善老年患者的生存质量，可配合最佳支持治疗。另外，随着社会进步，许多老年患者身体状况良好，包括营养、免疫及器官功能因为个体差异大，应实施综合评估，强调个体化治疗。因此，本研究在老年肺癌患者中探索单药化疗方案配合免疫支持治疗，评价该方案对老年患者的生存质量和长期生存率的益处。结果表明，在不降低疗效和增加毒副作用的基础上，联合康艾注射液免疫治疗提高了老年患者的耐受性和生存质量。

　　康艾注射液是由人参、黄芪、苦参素等经现代高科技制备工艺精制而成的中药抗癌注射液。苦参素(氧化苦参碱)对肿瘤细胞和血管内皮细胞增殖及肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞增殖有抑制作用。人参总皂甙除能促进多能造血干细胞(CFUS)的增殖外，还能促进 CFUS向红系和巨核系分化，促进骨髓基质细胞、巨噬细胞、粒巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素6基因的表达。黄芪富含氨基酸、微量元素(硒、锰、锗、锌等)、总黄酮、黄芪多糖及黄芪总甙等多种有效成分，对心血管系统、血液系统、肾功能及免疫系统均有保护调节作用，能明显减轻化疗的骨髓毒性反应〔7〕。本研究结果表明，康艾注射液配合化疗能提高中晚期NSCLC患者的近期疗效和生活质量，减轻化疗的毒副反应，提高患者对化疗药物的耐受性，且临床应用未见有明显的毒副反应。

　　择菲是一种新型人工合成的嘧啶核苷类药物。通过嘧啶核苷酸磷酸化酶作用，使择菲结合多磷酸基因形成磷酸化物，发挥细胞毒作用，抑制DNA合成，并可在DNA聚合酶作用下整合入正在复制的DNA，形成错配，致DNA合成停止，从而抑制肿瘤细胞的生长。独特的抗肿瘤活性，轻微的不良反应和与其他常用细胞毒性药物无交叉毒性，使其在临床中的使用日见广泛。择菲单药治疗NSCLC有效率为18%～35%。文献报道对晚期NSCLC单用择菲化疗的有效率为29%〔8，9〕。老年人基础疾病较多，体质较弱，骨髓功能相对较差，因此笔者采用了每次800 mg/m2，d 1、d 8的剂量，其疗效与国际推荐剂量相近，但是副反应明显减少。老年病人单用择菲治疗具有较好的安全性。本研究中最常见的毒副反应为骨髓抑制，其中Ⅲ度白细胞下降和血小板减少为治疗组1例、对照组2例，消化道反应以食欲不振为主，无Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生，偶有肝功能、肾功能异常表现，经对症处理均恢复正常，不影响继续化疗。

　　本组资料显示康艾联合单药低剂量择菲方案的客观疗效与择菲方案无明显差异性，且两组毒副作用也无明显差异，说明康艾并未增加毒副反应，但KPS评分和体重变化治疗组明显高于对照组。评价老年晚期NSCLC患者治疗方案的疗效时,不能片面追求肿瘤的局部变化,还应重视病人生活质量的改善，本文结果显示康艾联合低剂量择菲方案治疗老年人晚期NSCLC，能提高生活质量，且耐受性良好。

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