中晚期食管癌后程加速超分割放疗加同期化疗的临床研究

　　作者：王辉 作者单位：本溪钢铁总医院放疗科，辽宁 本溪 117000

　　【关键词】 食管肿瘤/放射疗法; 食管肿瘤/化学疗法; 预后

　　为探讨后程加速超分割放疗加同期放化疗治疗食管癌的近期疗效及提高局部控制率，以提高食管癌的生存率，本研究对96例中晚期食管癌患者分别以后程加速超分割放疗加同步化疗和单纯常规分割放疗，进行前瞻性随机对照研究。

　　1 材料与方法

　　1.1 病例选择

　　本组96例，男65例，女31例，均经病理或组织学证实为鳞状细胞癌;年龄<75岁;卡氏评分>60分;病变长度≤10 cm;以前未接受放、化疗及手术治疗;无活动性出血及穿孔征象;疗前肝肾功能、血常规基本正常;能进半流质饮食;无严重内科疾病;所有入组病人，放疗前经腹部CT及 B超检查，未发现有明显腹部淋巴结转移。信封法随机分成后程加速超分割放疗加同步放化疗组(放化组)和单纯放疗组(单放组)。单放组男32例，女16例，中位年龄58.6岁，平均病变长度(6.0±1.7)cm，颈段3例，上段8例，中段32例，下段5例;放化组男33例，女15例，中位年龄57.4岁，平均病变长度(6.2±1.5)cm，颈段5例，上段10例，中段29例，下段4例。两组年龄、病变部位及病变长度比较，均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

　　1.2 治疗方法

　　全部病例应用60钴γ射线行外照射治疗，照射野定位时参考X线钡餐片初步确定大致位置，根据CT片所示肿瘤实际侵犯范围设定照射野，照射野范围包括病灶上下约3～5 cm，野宽6.5～7.5 cm，颈段及胸上段采用两前野(入射角±60°加30°楔形板)或一前两后3野照射;胸中段一律采用一前两后3野照射。单放组2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w，共60～70 Gy，40～47 d完成;放化组2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w，20 d后，改为每次1.2 Gy，每天2次，间隔6 h以上，共60～70 Gy，36～44 d完成。放疗中全部病例40 Gy复查CT，缩小照射野，并注意脊髓受照量<40 Gy。对于部分为缩窄型或溃疡型食管癌患者，因一般情况差，不能手术而最终选择放疗的，在放疗时速度减慢、剂量减小。两组均完成全疗程的治疗。放化组从放疗第1天开始化疗，第1～4天5氟尿嘧啶500 mg/m2+顺铂20 mg/m2(DF方案)，化疗第1天即开始放疗，同时予止吐等对症支持治疗。

　　1.3 疗效观察

　　治疗期间详细记录皮肤、食道及胃肠道反应，治疗中每周至少查血常规1次，每月查心电图1次(肝肾功能仅在治疗前后各查1次) ，每2周行食道钡餐片1次,详细记录进食梗阻症状得到改善时放疗次数及放疗剂量，治疗结束后每3个月全面体检1次。评价内容包括：①近期疗效评价标准参照万均等〔1〕食管癌放疗后近期疗效评价标准，将放疗结束时食管吞钡片检查结果分为完全缓解、部分缓解、无缓解。有效为完全缓解+部分缓解。②局部控制率定义为食管吞钡X线片及(或)胸部CT显示肿瘤完全消退或放疗结束时有肿块残存，但肿块稳定或体积不增大。③生存率。④毒副反应评价参照WHO有关抗癌药物毒性反应分级标准〔2〕，评价白细胞下降发生率;按RTOG标准〔3〕评价放射性食管炎;评价肝肾功能变化情况。

　　1.4 随访与统计学方法

　　所有患者均随访至2008年5月，失访3例，随访率为96.8%。应用SPSS10.0统计软件，生存率计算采用KaplanMeier法，Logrank法检验差异，余用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 两组近期疗效的比较

　　放化组总有效率91.6%，完全缓解率50.0%，单放组总有效率75.0%，完全缓解率41.6%，两组间总有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.76，P<0.05) 。

　　2.2 两组生存率的比较

　　1、3、5年生存率放化组分别为81.2%、43.8%、27.0%，单放组分别为60.4%、25.0%、16.7%;放化组1、3年生存率高于单放组(U=2.98及2.65，P<0.01)，5年生存率无显著意义(U=1.18，P>0.05)。

　　2.3 影响预后的因素比较

　　治疗前X线分型(单放组χ2=5.24，P<0.05;放化组χ2=5.30;P<0.05)、锁骨上淋巴结转移(单放组χ2=6.90，P<0.05;放化组χ2=5.06;P<0.05)及放疗后肿瘤的缩小情况(单放组χ2=5.74，P<0.05;放化组χ2=5.80;P<0.05)都是影响生存率的因素。

　　2.4 毒副反应的比较

　　两组患者均无明显肝、肾功能等损害及心电图改变，未见过敏，神经毒性及胃肠道出血等，急性毒副反应主要表现为放射性食管炎、气管炎、胃肠道反应等，胃肠道反应在放化组较重，治疗中未发现明显急性放射性肺炎发生，其中部分白细胞计数<3×109/L的患者经休息3～7 d及对症支持治疗后，都能最终完成治疗。放射性食管炎的发生率及严重程度，放化组大于单放组，放射性食管炎的发生率分别是27.0%及16.7% (χ2=1.53,P=0.21);放射性气管炎的发生率分别是18.7%及12.7% (χ2=0.72，P=0.41)，放射性食管炎大部分表现为咽喉部干燥、胸骨后疼及咽下疼，经给予对症治疗(如食道合剂)、输液或抗感染治疗，患者均能耐受。

　　3 讨 论

　　中晚期食管癌是我国常见恶性肿瘤之一，单纯放疗的生存率不高，5年生存率一般在30%以下，失败的主要原因是局部未控和远处转移〔4〕。放化综合治疗是中晚期食管癌治疗的主要手段，但放疗化疗如何有效配合问题至今仍有待解决。研究提示人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28 d左右，肿瘤加速增殖，需每天增加一定的治疗剂量以补偿加速再群体化所损失的效益，后程加速这种方式符合肿瘤与正常组织的放射生物学特点〔5〕。尸检证实，临床上认为局限的食管癌，70%以上有广泛淋巴结转移，50%以上有远处转移，化疗在中晚期食管癌的治疗中十分必要〔6〕。同期放化疗时化疗药物的细胞毒性和放射增敏，提高了治疗强度和速度，减轻放疗早期的局部水肿。AlSarraf等〔7〕进行的RTOG8501随机试验结果显示，接受放化疗的患者5年生存率为27%，明显高于单纯放疗;日本于20世纪九十年代进行了食管癌同期放化疗的研究，发现在无法手术切除的进展期病例中完全缓解率达33%、3年生存率达23%〔8〕。化疗药物顺铂、氟尿嘧啶治疗食管癌有效率高，有明显的放射增敏作用，与放射治疗合用的毒性和不良反应不叠加，不显著增加射线引起的致突变作用〔9〕。本研究两组梗阻症状得到改善时放疗剂量的差异有显著性，提示化疗药物有一定的协同作用或放疗增敏作用;放疗结束后两组患者总有效率及1、3年生存率有统计学差异;5年生存率虽无统计学差异但也高于单放组。导致远期生存率控制不理想的原因很多，可能为：①本研究采用X线模拟机定位，与CT精确定位、三维治疗计划系统精确设计比较可能使部分肿瘤和(或)部分转移淋巴结漏照或处于低剂量区，另外，本研究采用60钴γ射线常规治疗较深部位的肿瘤，剂量分布的不如高能量X线理想。因此放疗设备可能是肿瘤复发或未控的其中一个重要原因。②病变的长度、部位、X线分型及放疗后肿瘤的缩小情况等都影响治疗的疗效，本研究中现有的病例数较少，不能详细分析出远期生存率的具体影响因素。③患者对后程加速超分割放疗加化疗的耐受性方面的研究还不是很清楚，蔺强等〔10〕于放疗的第1天开始化疗：顺铂52.5 mg/m2 d1,氟尿嘧啶700 mg/m2 d1～d5,每28 d重复,共4周，取得很好的治疗疗效的同时，毒性也是可以耐受的。本研究方案在放疗期间仅用了1周期化疗，可能也是远期生存率不高的其中的一个影响因素。化疗的次数、化疗药物的种类、及用量还有待摸索。另外，同期放化疗研究中,可以考虑加入更高效的紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨等化疗新药〔11〕;西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼等靶向治疗药物也可以进入食管癌治疗的临床研究〔12〕,同期放化疗联合靶向药物也许会进一步提高疗效、减轻副反应。

　　中晚期食管癌的合理放化疗治疗方案需要长期的随访结果和更多的研究方能得出合理的结论。笔者认为后程加速超分割放疗加以顺铂、氟尿嘧啶为主的化疗同期进行能提高完全缓解率，并有提高远期生存率的可能，其毒副反应虽有增加但绝大多数能耐受。后程加速超分割放疗联合同步化疗可作为中、晚期食管癌治疗的首选方法之一。

　　【参考文献】

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