卡维地洛对急性心肌梗死大鼠血流动力学和心肌胶原含量的影响

　　作者：李言川，张 颖，李岐爱，朱华强 作者单位：解放军107医院心内科，山东 烟台 264000

　　【摘要】 目的 研究卡维地洛(Carvedilol)对大鼠急性心肌梗死(AMI)后血流动力学的影响及其与心肌组织中胶原含量的关系。方法 23只AMI术后存活的雄性SD大鼠随机分为AMI对照组(n=11)和卡维地洛治疗(Carvedilol)组(n=12)，另设假手术组(n=11)。给药6周后测量室间隔超声背向散射参数(平均背向散射积分标化值IBS%,背向散射积分周期变化值CVIB)及血流动力学参数、心功能指标。结果 (1)与假手术组相比，AMI组大鼠SBP、DBP、LVSP及±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)均显著降低，LVEDP显著增高，高频超声检测显示IBS%显著升高，CVIB显著降低(均为P<0.05)。(2)与AMI组相比，Carvedilol 治疗组大鼠SBP、DBP及LVSP均未进一步降低(P>0.05)，LVEDP显著降低，±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)显著升高，高频超声检测显示IBS%显著降低，CVIB显著升高(均P<0.05)。结论 第3代β受体阻滞剂Carvedilol的干预有助于恢复AMI大鼠受损的左室功能，这可能与其抑制非梗死区心肌胶原过度沉积有关。

　　【关键词】 卡维地洛,急性心肌梗死,大鼠,背向散射积分; 胶原

　　Abstract：Objective To investigate the effects of carvedilol on hemodynamics and myocardial collagen content after acute myocardial infarction(AMI)in rats. Methods Twentyfour hours after ligating left anterior descending coronary artery, 23 surviving AMI male SpragueDawley rats were randomly assigned to AMI control(n=11)，and carvedilol(n=12, 1 mg·kg-1·d-1)group.Eleven rats without coronary artery ligation was taken as sham operation group. After 6 weeks of administration of the drug by gastric gavage, ultrasonic integrated backscatter parameters, hemodynamics and left ventricular function were measured by echocardiography. Results (1)Compared with the sham operation group, hemodynamics in AMI group were deteriorated. SBP，DBP，left ventricular systolic pressure(LVSP) and ±dp/dtmax were significantly decreased，while LVEDP was markedly increased in AMI rats. Highfrequency ultrasound detecting showed that integrated backscatter(IBS%) was increased and cyclic variation of integrated backscatter(CVIB) was decreased significantly in AMI rats. (2)There was no statistical difference in SBP，DBP and LVSP between AMI control group and carvedilol group. Compared with the AMI group，carvedilol group had significantly decreased IBS% and LVEDP，and significantly increased CVIB and ±dp/dtmax. Conclusions Carvedilol may effectively improve hemodynamics and left ventricular function after AMI in rats by reducing the collagen deposition in noninfarcted area of left ventricle.

　　Key words：Carvedilol; Acute myocardial infarction; Rat; Ultrasonic integrated backscatter; Collagen

　　近年研究表明，β受体阻滞剂在心血管疾病治疗中具有越来越重要的作用，尤其是在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)治疗中的应用备受人们关注。第3代非选择性β受体阻滞剂卡维地洛(Carvedilol)的药理学作用较第1代及第2代β受体阻滞剂更为广泛。此前研究已经证实背向散射积分技术能够无创评价心肌组织中胶原含量[1，2]。本研究旨在利用背向散射积分技术探讨Carvedilol对大鼠AMI后血流动力学的影响及其与心肌组织中胶原含量的关系。

　　1 材料和方法

　　1.1 动物模型及分组

　　实验选用一级雄性SpragueDawley大鼠40只，体质量250～280 g，按Ball等[3]所示方法，以2%戊巴比妥钠(30 mg/kg)腹腔麻醉成功后行左前降支结扎术致AMI，术后24 h存活的23只大鼠随机分为AMI对照组11只，Carvedilol组12只(予Carvedilol 1 mg·kg-1·d-1)，另随机抽取11只一级雄性SpragueDawley大鼠作为假手术组，仅在左前降支起始部之后0.2 cm处穿线，而不结扎，然后立即缝合，笼养。Carvedilol组大鼠术后24 h开始给药，将Carvedilol(商品名：达利全，6.25 mg/片，上海罗氏制药有限公司生产)研碎溶于蒸馏水配成药液，2次/d直接灌胃给药，AMI对照组及假手术组大鼠均同时灌等量蒸馏水。每周测量大鼠体重调整给药剂量，共给药6周。

　　1.2 高频超声检测

　　各组大鼠经笼养6周后分别给予脱毛剂清除大鼠胸部毛发，称重后2%戊巴比妥钠(30 mg/kg)腹腔麻醉成功后固定，连接心电图，应用HP Sonos5500型彩色超声诊断仪，使用S8探头，频率8 MHz，每次检测时尽量保持图像深度、增益、时间增益补偿、侧向增益补偿等条件不变。胸骨旁左室短轴切面获取腱索水平左室M型图像，并测量左室舒张末期内径(LVEDd)、左室短轴缩短率(FS)和左室射血分数(EF)，作为超声评价左室功能指标。然后取胸骨旁左室长轴切面，进入ADIBS状态，在室间隔显示清晰时，获取二维背向散射图像并存储于磁光盘。联机分析时将感兴趣区域的取样框置于室间隔的中1/3心肌中层，避开心内膜和心外膜的干扰，获得平均背向散射积分及其标化值(IBS%)和背向散射积分周期变化值(CVIB)。

　　1.3 血流动力学参数测定

　　各组大鼠经高频超声检测后随即予固定、分离右侧颈总动脉，插入内充肝素生理盐水的测压导管至升主动脉，稳定20 min后用多道生理记录仪描记动脉收缩压(SBP)及舒张压(DBP)，然后插管至左室腔，稳定20 min后描计左室收缩末压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)以及左室最大收缩、舒张末压微分(±dp/dtmax)。

　　1.4 统计学处理

　　各项实验数据均以均数±标准差(±s)表示，应用SPSS10.0统计软件进行数据分析。多组间比较采用单因素方差分析， P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 各组血流动力学测定结果

　　见表1。与假手术组相比，AMI组大鼠心率无明显降低(P>0.05)，外周动脉SBP、DBP及LVSP均显著降低(P<0.05)，LVEDP显著增高(P<0.05)。Carvedilol 治疗组大鼠心率较假手术组及AMI组均显著降低(P<0.05)，外周动脉SBP、DBP及LVSP较AMI组均未进一步降低(P>0.05)，LVEDP较AMI组大鼠显著降低(P<0.05)但仍明显高于假手术组(P<0.05)。

　　2.2 卡维地洛对AMI大鼠左室功能的影响

　　见表2。高频超声检测结果显示AMI大鼠LVEDd明显增加，同时伴有FS、EF的显著减少，而经Carvedilol 治疗的大鼠在LVEDd明显减少的同时，EF、FS显著增加。同时左室腔内压力测定结果显示与假手术组相比，AMI组大鼠±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)均显著降低(P<0.05)。Carvedilol 治疗组大鼠±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)较AMI组大鼠均显著升高(P<0.05)但仍明显低于假手术组(P<0.05)。

　　2.3 卡维地洛对AMI大鼠室间隔超声背向散射积分的影响(表3)表1 卡维地洛对AMI大鼠血流动力学的影响注：与假手术组比较， aP<0.05;与AMI组比较， bP<0.05 (1 mm Hg=0.133 kPa) 表2 卡维地洛对AMI大鼠左室功能指标的影响注：与假手术组比较， aP<0.05,与AMI组比较， bP<0.05

　　与假手术组相比，AMI组大鼠IBS%显著升高(P<0.05)，CVIB显著降低(P<0.05)。Carvedilol 治疗组大鼠IBS%较AMI组大鼠显著降低(P<0.05)但仍明显高于假手术组(P<0.05)，CVIB较AMI组大鼠显著升高(P<0.05)但仍明显低于假手术组(P<0.05)。 表3 卡维地洛对AMI大鼠室间隔超声背向散射积分标化值的影响 注：与假手术组比较， aP<0.05;与AMI组比较， bP<0.05

　　3 讨论

　　迄今为止，AMI已成为严重威胁人类生命健康疾病之一。临床及实验研究均已证实，β受体阻滞剂的应用能够缩小梗死面积，减少致死性心律失常，缓解疼痛，降低死亡率，改善患者预后[47]。第3代β受体阻滞剂卡维地洛不仅具有非选择性阻滞β受体作用，同时具有选择性阻滞α1肾上腺能受体的作用，是1996年以来首个为美国FDA批准用于缺血性心衰治疗的β受体阻滞剂。本研究以心肌梗死大鼠作为研究对象，观察卡维地洛对大鼠急性心梗后血流动力学及左室功能的影响，并利用超声背向散射积分技术无创探讨卡维地洛对大鼠心肌胶原含量的影响及其与左室功能之间的关系。

　　心肌梗死是冠心病患者发生心力衰竭最重要的始动因素。心肌梗死后出现有功能的心肌细胞的缺失，心肌纤维化和心室重构，随之而来的心腔扩大和神经内分泌系统激活，引起心肌功能进行性恶化。本研究结果显示，大鼠AMI后外周动脉SBP、DBP及LVSP、±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)均显著降低，LVEDP显著增高。提示大鼠AMI后左室收缩功能严重受损，同时伴有舒张功能不全并导致外周血流动力学参数下降。接受Carvedilol 治疗的AMI大鼠±dp/dtmax及其校正值(±dp/dtmax/LVSP)较AMI对照组大鼠均显著升高，LVEDP则显著降低，外周动脉SBP、DBP及LVSP无影响。高频超声检查结果也提示Carvedilol能够减少AMI大鼠LVEDd的增加，并同时显著升高其FS和EF，这提示卡维地洛能显著改善左室收缩及舒张功能。

　　超声背向散射积分，作为一种组织定征技术，近年来已广泛应用于多种心脏疾病的无创性检查。通过对心肌背向散射积分的定量分析，能够反映出被测心肌组织在声学特征上的均一性变化，进而推测心肌组织结构病理变化。心肌组织的声学特性可以分为静态特性和动态特性。静态特性随着心肌组织结构的变化而变化，与心脏的收缩和舒张无关。此前研究表明，心肌背向散射积分IBS值与心肌纤维化程度正相关[8]，能够反映心肌组织的胶原含量[1，2]。本研究结果显示，AMI组大鼠IBS%显著升高，而接受Carvedilol 治疗的AMI大鼠IBS%则有明显降低但仍明显高于假手术组。这提示大鼠急性心梗后出现非梗死区反应性胶原含量增加，而接受Carvedilol 治疗后胶原沉积受到一定程度的抑制，这种变化则与左室功能的改善相符合，因此，Carvedilol 作为β受体阻滞剂在AMI治疗中的作用可能部分与其抑制胶原过度沉积有关。本研究中观察室间隔CVIB变化主要是从心肌组织的动态声学特性角度探讨Carvedilol对AMI大鼠心肌的影响。心肌组织的动态声学特性有赖于心肌的主动收缩，从收缩期到舒张期心肌结构的变化改变了背向散射信号强度及超声传播特性，心肌组织IBS值随心动周期时相更替而出现周期性改变，舒张末期最高，收缩末期最低，二者之差值即CVIB。本研究中，AMI组大鼠CVIB降低，而接受Carvedilol 治疗的AMI大鼠CVIB则有一定程度回升。进一步证明了Carvedilol对AMI大鼠心肌胶原沉积的抑制，从而改善了左室功能，与IBS%变化相符。

　　综上所述，大鼠AMI后出现血流动力学改变，左室功能受损，第3代β受体阻滞剂Carvedilol干预后有助于左室功能的恢复，这可能与其抑制非梗死区心肌胶原过度沉积有关。

　　【参考文献】

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