培美曲塞单药二线治疗26例老年晚期非小细胞肺癌临床观察

　　作者：樊卫飞 王峻 刘福银 杨民 孟丽娟 蒲骁麟 作者单位：210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院肿瘤科

　　【摘要】 目的 本研究观察培美曲塞单药二线治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效、不良反应和对生活质量的影响。 方法 经病理学或细胞学确诊的老年复发性晚期NSCLC患者26例，其中男15例，女11例，予培美曲塞500 mg/m2，第1天静脉滴注，每3～4周为1周期。至少2治疗周期以上才进行临床评价。 结果 26例患者总有效率为23.08%，其中完全缓解0例，部分缓解6例，稳定8例，无效12例，疾病控制率为53.85%，中位疾病进展时间为3.0月，主要不良反应为乏力、骨髓抑制。 结论 培美曲塞单药二线治疗老年晚期NSCLC具有较好的疗效，不良反应轻，耐受性好，且能提高病人的生存质量。

　　【关键词】 培美曲塞; 非小细胞肺癌; 老年人; 化疗

　　Clinical observation of pemetrexed for the treatment of 26 elderly patients with advanced nonsmall cell lung cancer as a secondline regimen FAN Weifei，WANG Jun，LIU Fuyin，YANG Min，MENG Lijuan，PU Xiaolin. Department of Oncology，Jiangsu Province Official Hospital，Nanjing 210024, China　【Abstract】　Objective To observe the efficacy and toxic reaction of pemetrexed in the treatment of elderly patients with advanced nonsmall cell lung cancer as a secondline regiment. Methods Twentysix relapse patients diagnosed by pathology or cytology were treated with pemetrexed through intravenous drip on the first day (500 mg/m2), repeated every 34 weeks for one cycle. The treatment was finished after at least 2 cycles. Results Complete response was not achieved in all cases, partial response in 6 cases, stable in 8 cases, no response in 12 cases. The overall response rate was 23.08%. The main toxic reactions were fatigue and myelosuppression. Conclusions As a secondline regimen for the treatment of elderly patients with advanced nonsmall lung cancer, pemetrexed is effective and its toxic reaction is tolerable.

　　【Key　words】 pemetrexed; nonsmall cell lung cancer; aged; chemotherapy

　　非小细胞肺癌(NSCLC)患者通常起病隐匿，其中≥65岁患者约占50%，≥70岁者占30%～40%[1]，而70%～80%患者确诊时已为晚期，晚期患者平均生存期仅为7～9月，虽然经过临床一线药物的治疗，但患者的有效率及生存期仍不理想。以前常用二线化疗药物，如多西紫杉醇，但由于其不良反应较大，老年患者耐受性差。我院自2006年1月至2009年4月，采用培美曲塞单药二线治疗26例老年晚期NSCLC，取得较好疗效，现报道如下。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象 26例老年NSCLC患者，男15例，女11例，年龄为65～82岁，平均(72±7.1)岁。按病理学分类：其中腺癌14例;鳞癌8例; 腺鳞癌2例;大细胞癌2例。肿瘤分布：肺内原发灶、纵隔淋巴结、浅表淋巴结、肺脏、肝脏、脑、骨、胸膜、恶性胸腔积液。其中，只有1个脏器病灶转移者6例，2个脏器病灶转移者16例，≥3个部位转移者4例，脑转移2例，肝转移6例。均为既往经过一线治疗失败的复治病例，有可测量的观察指标，肝肾功能及血象正常，近1月内未做过其他抗肿瘤治疗，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤3分。

　　1.2 治疗方法 培美曲塞 500 mg/m2，第1天静脉滴注，每3～4周为1周期，2周期评价疗效，如疾病好转或稳定，则继续原方案治疗。用药前1周开始予以口服叶酸400 μg/d，持续至治疗结束;用药前1周予以VitB12 1000 μg肌注，每9周1次，用药前1天、当天和第2天均口服地塞米松3.75 mg，每日2次。

　　1.3 评价标准 参照WHO实体瘤疗效评定标准[2]：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)，以CR和PR计算总有效率，而疾病控制率则为CR率、PR率及病情稳定率之和。疾病进展时间指第1次本方案治疗的日期开始至客观证据表明疾病进展的这段时间。按照美国国立癌症研究所常见毒性标准(第2版)分为0～Ⅳ度。

　　1.4 统计学处理 应用SPSS 10.0统计分析软件，计量资料的比较采用t检验，P<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 临床疗效 26例患者疗效评价如下:CR 0例，PR 6例，NC 8例，PD 12例，总有效率为23.08%，其中腺癌病例有效率为35.71%，疾病控制率为53.85%，中位疾病进展时间为3.0月。

　　2.2 生活质量 化疗前ECOG平均分为(1.62±0.64)分，治疗后为(1.15±0.67)分(P<0.05)。

　　2.3 不良反应 主要不良反应以Ⅰ～Ⅲ度疲乏 (50.00%)和Ⅰ～Ⅱ度白细胞下降(42.31%)多见;口腔黏膜炎、皮疹、消化道反应及肝、肾功能损害少见(表1)。

　　表1 不良反应评估(略)

　　3 讨论

　　培美曲塞是一种包含吡咯吡啶核心的新型多靶抗叶酸药物，通过干扰细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢途径来发挥其抗肿瘤作用。体内研究表明，它可抑制胸苷合成酶(TS)，从而抑制 dUMP向dTMP转化，使尿嘧啶合成减少;抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)，使四氢叶酸(FH4 )不能合成;抑制甘油酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)影响嘌呤的起始合成，以及抑制所有体内叶酸依赖性胸苷和嘌呤核苷生物合成酶[34]。2002年，澳大利亚学者Clarke等[5]采用培美曲塞单药治疗59例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，总缓解率达15.8%，中位生存期为7.2月。而在Rusthoven等[6]的另一研究中，Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者接受培美曲塞单药一线治疗后总缓解率为23.3%，中位生存期为9.2月。Smit等[7]选择一线化疗中或化疗后3月内疾病进展的81例NSCLC患者，根据一线治疗是否含铂类药物分为2组，接受培美曲塞500 mg/m2治疗，10 min静脉注射，21 d为1周期。在具有不良预后特征的79例可评价患者中，有效率为8.9%。既往接受过或未接受过铂类治疗患者的有效率分别为4.5%和14.1%。中位有效时间为6.8月，中位生存时间为5.7月，中位进展时间为2月。主要的不良反应是可逆的骨髓抑制。目前为止最大规模的关于二线肺癌临床治疗的Ⅲ期研究[8]，比较了单药培美曲塞或多西紫杉醇治疗571例晚期NSCLC患者，结果显示培美曲塞和多西紫杉醇二线治疗NSCLC疗效(缓解率、无病生存时间及总的生存时间)相近。Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少分别为5.3%及40.2%(P<0.001)，发热性中性粒细胞减少分别为1.9%及12.7%(P<0.001)。以上的研究表明培美曲塞临床耐受好，骨髓抑制轻，可以替代多西紫杉醇成为晚期NSCLC的二线治疗药物。

　　老年晚期NSCLC化疗与最好的支持治疗(BSC)相比，可以提高生存率，改善生活质量[9]。由于老年患者群体的特殊性，其常合并其他系统疾病，同时骨髓造血功能退化，机体恢复能力差，因而化疗药物的不良反应对老年患者生活质量的影响较大，这就要求应用于老年人的化疗药物更应高效低毒。Weiss 等[10]研究发现：≥70岁的老年NSCLC患者二线应用培美曲塞(47例)或多西紫杉醇(39例)治疗，两者中位生存时间分别为9.5月和7.7月，发热性中性粒细胞减少分别为2.5%和19%，其中多西紫杉醇组1例因其毒性反应死亡。表明两者疗效相近，但培美曲塞临床耐受性更佳。本研究采用单药培美曲塞二线治疗老年晚期NSCLC，取得23.08%客观有效率，其中腺癌病例客观有效率为35.71%，这明显高于2004年Hanna等[8]报道的培美曲塞和多西紫杉醇Ⅲ期临床试验中二线培美曲塞有效率(9.1%)，考虑与本组研究病例中非鳞癌病例数偏多相关，这与Scagliotti等[11]在一项Ⅲ期临床研究报道培美曲塞对于非鳞癌(尤其腺癌)的高效性相一致。另外,本研究提示培美曲塞高疾病控制率(53.85%)的特点，这与既往国内研究结果接近[12]。本组研究不良反应以轻度疲乏、白细胞骨髓抑制为主，患者耐受性好，同时治疗后，患者生活质量改善明显(P<0.05)，本研究结果提示，培美曲塞作为老年NSCLC的二线治疗药物值得进一步扩大病例研究。

　　【参考文献】

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　　[7] Smit EF，Mattson K，von Pawel J，et al.ALIMTA (pemetrexed disodium )as secondline treatment of nonsmallcell lung cancer：a phase II study[J]. Ann Oncol， 2003，14(3)：455460.

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