肝癌介入治疗中拉米夫定的预防性应用
发表时间：2009-06-24 浏览次数：1381次
作者：郭震 作者单位：天津市第三中心医院肝内科，天津 300170 【摘要】 目的：通过回顾性比较接受经肝动脉碘油化疗治疗（TACL）的肝癌病人是否预先给予拉米夫定处理，探讨预先使用抗病毒治疗能否降低细胞毒药物化疗期间乙肝病毒复发的危险。方法：选取我院肝内科63名接受经肝动脉化疗的肝癌病人纳入本研究，观察组为我院2006年6月后在开始TACL治疗时给予拉米夫定100mg/d的患者32例，对照组为2006年6月前化疗时未给药患者共31例。结果：对照组31例中10例（32.3%）和观察组32例中1例（3.1%）发生了由于乙肝病毒再活化所致的肝炎，二者比较差异有统计学意义（P<0.01）。此外，在对照组总体肝炎的发生率显著增高（P<0.05）。结论：拉米夫定预处理疗法在降低乙肝病毒再活化所致的肝炎方面有显著的效果。 【关键词】 肝癌；介入治疗；拉米夫定 研究表明乙肝病毒携带者在细胞毒药物治疗期间肝脏并发症发生率较高，主要是与乙肝病毒的再活化有关。据报道有约19%～55%的接受细胞毒药物化疗的病人出现乙肝病毒复制的再活跃，临床表现为从无症状肝炎到致死性的肝脏失代偿[1]。早期的研究提示预先使用抗病毒治疗可以显著降低细胞毒药物化疗期间乙肝病毒复发的危险[2]。我科于2006年6月起对不能手术切除肝癌而接受经肝动脉碘油化疗治疗（TACL）的病人预先给予拉米夫定处理，效果良好，笔者对此进行了回顾性总结。 1 对象与方法 1.1 研究对象 选取从2006年1月到2007年2月收入我院肝病科的患者63例，均为新诊断的适宜用经肝动脉化疗的乙肝相关性肝细胞癌病人。观察组32例为2006年6月后在开始TACL治疗时给予拉米夫定100mg/d的患者，对照组31例为2006年6月前TACL治疗时未给药患者。两组年龄、性别、癌肿大小及实验室检查等临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。 表1 两组临床资料对比（略） 1.2 治疗方法 TACL使用丝裂霉素10mg、顺铂60mg与5～10mL碘油混合，不用明胶海绵栓塞，每2月治疗1次。TACL治疗停止的条件是肿瘤影像学消失或可见肿瘤完全坏死，伴连续2次AFP检测水平正常，或出现肝功能失代偿无法继续TACL治疗。所有病人在基线水平检测乙肝表面抗原和抗体、e抗原和抗体，血清ALT、AST、白蛋白、胆红素、AFP、HBV DNA，凝血酶原时间。全血细胞计数和肝脏生化检测每2周做1次，直到8周后每月做1次。血清HBV DNA、e抗原和抗体以及AFP水平每月检测1次，必要时可更频繁检测。通过DNA序列分析来检测拉米夫定耐药的变异。从TACL给药开始即预防性应用拉米夫定治疗，持续到TACL结束后6个月。对照组病人则只给予TACL化疗，未预防性应用拉米夫定及其他抗病毒药物。 乙肝再活化是指与基线水平相比血清HBV DNA水平升高10倍以上。乙肝再活化所致的肝炎是指在没有肿瘤进展、肝毒性药物治疗相关的肝损伤或其他系统感染的因素时，病人血清ALT水平上升3倍或超过100IU/L（参考值小于33IU/L）。随访中肝炎的分级：ALT水平上升达正常上限的3～5倍为轻度，达5倍以上为重度。肝功能失代偿是指新发生的肝性脑病、腹水、静脉曲张出血、胆红素水平升高超过正常上限的2.5倍或凝血时间延长超过3秒。
1.3 统计学分析 所有数据使用SPSS12.0版的软件包处理。一般临床资料采用独立样本的t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验。两组中乙肝再活化所致的肝炎的发生率的比较使用秩合检验。双尾P值小于0.05被认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床资料比较 两组病人在性别、年龄、ALT、胆红素、HBeAg血清阳性率、HBV DNA水平、Child-pugh分级、AFP以及其他肿瘤特征方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组中8例（25%）、对照组9例（29%）在治疗前血清HBV DNA阴性（小于1×103cs/mL）。两组的基线特征见表1。
2.2 两组间临床结果的差异 对照组13例（41.9%）和观察组5例（15.6%）出现临床肝炎（P<0.05）。将这18例肝炎病人按肝炎程度分级后，对照组重型肝炎的发生率显著高于观察组[9/31(29.0%)与3/32(9.4%)，P<0.05]，见表2。
表2 两组临床结果比较（略）
对照组12例（38.7%）和观察组1例（3.1%）出现病毒再活化（P<0.001），对照组12例病毒复发病人中有10例病人发生肝炎。观察组中有1例（3.1%）在开始拉米夫定治疗9个月后出现病毒耐药，但在换用阿德福韦后恢复了TACL治疗。结果对照组10例（32.3%）和观察组1例（3.1%）发生了乙肝病毒再活化所致的肝炎(P<0.01)。 在本研究过程中，对照组4例（12.9%）提前终止TACL治疗，其中3例是由于病毒复发，1例是由于TACL术后肝炎；观察组只有1例病人提前终止治疗，是由于TACL术后肝炎；二者比较差异无统计学意义（P>0.05）。在观察组TACL治疗完成后，6例病人出现肿瘤完全坏死，在TACL治疗过程中或TACL后短期随访中没有病人停止拉米夫定治疗。
3 讨论 尽管在化疗过程中乙肝病毒再活化是常见的并发症，但在肝细胞癌中还少有报道。在非肝细胞癌的人群中已有越来越多的证据支持在细胞毒药物化疗中预先给予拉米夫定治疗[3]。如果同样的作用也存在于经肝动脉化疗的肝细胞癌病人中，那么预先的拉米夫定治疗将有效地降低乙肝病毒再活化所致的肝脏疾病相关的死亡率，并且可以允许延长化疗。 本研究结果显示预先拉米夫定治疗可显著降低乙肝病毒再活化所致的肝脏并发症，也减少接受TACL治疗病人随后的治疗中断。我们的资料支持拉米夫定应预先给药或在TACL治疗开始时给药的提议。需要指出的是尽管一旦发现病毒的再活化就早期给予拉米夫定治疗，本研究的3例病人当出现病毒再活化所致的肝炎时，就有肝功能失代偿的证据并且最终停止了进一步的TACL治疗。这些肝功能失代偿以及进而停止化疗治疗的病例进一步强调了在TACL的病人中预先针对乙肝病毒再活化给予抗病毒治疗的重要性。 我们的研究结果也提示了预先拉米夫定治疗可降低TACL治疗中出现的临床肝炎的严重程度。沈才飞[4]、Nagamatsu 等[5]研究认为在经肝动脉化疗的HBeAg阳性的肝细胞癌病人中预先给予拉米夫定可预防肝功能的恶化，本研究与此结论一致。预先治疗对于肝炎严重程度的有益影响可能是由于减少了病毒再活化所引起的潜在危险。预先抗病毒治疗是否可减少TACL过程中与病毒再活化无关的肝脏不良反应尚需进一步研究。 预先拉米夫定治疗的主要问题是出现病毒耐药。随着拉米夫定治疗的延长，病毒耐药的发生也增加[6]。然而，随着包括阿德福韦的替代药物的应用，这已不再是一个问题。需要考虑的是在应用不同化疗方案的其他机构不一定达到相同的治疗目标，因为不能手术切除的肝细胞癌尚无标准的化疗方案。完成全部化疗后是否停止抗病毒治疗仍需进一步研究。 综上所述，本研究显示了接受碘油化疗治疗的肝细胞癌病人预先给予拉米夫定治疗的显著效果。与对照组相比，预先给予拉米夫定治疗可显著降低乙肝病毒复发所致肝炎的发生率，而且这一治疗可降低化疗过程中肝炎的临床严重程度。
【参考文献】 [1] Liao CA,Lee CM,Wu HC,et al.Lamivudine for the treatment of hepatitis B virus reactivation following chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma[J].Br J Haematol,2002,116:166-169.
[2] Leaw SJ,Yen CJ,Huang WT,et al.Preemptive use of interferon or lamivudine for hepatitis B reactivation in patients with aggressive lymphoma receiving chemotherapy[J].Ann Hematol,2004,83:270-275.
[3] Lim LL,Wai CT,Lee YM,et al.Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation in chemotherapy patients[J].Aliment Pharmacol Ther,2002,16:1939-1944.
[4] 沈才飞.HBeAg阳性行肝动脉化疗的肝癌病人预防性给予拉米夫定可以防止肝细胞损害进一步加重[J].实用肝脏病杂志，2005，8(3)：167-168.
[5] Nagamatsu H,Itano S,Nagaoka S,et al.Prophylactic lamivudine administration prevents exacerbation of liver damage in HBe antigen positive patients with hepatocellular carcinoma undergoing transhepatic arterial infusion chemotherapy[J].Am J Gastroenterol,2004,99:2369-2375.
[6] Liaw YF,Leung NW,Chang TT,et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B[J]. Gastroenterology，2000，119:172-180.
