肿瘤对机体免疫功能影响的研究进展

作者：高立生，刘宁宁, 邵雪斋   

作者单位：1.河北省承德卫生学校， 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心医院， 河北 承德 067000 3.承德医学院附属医院， 河北 承德 067000 【关键词】  肿瘤 免疫功能　　在正常情况下, 机体的免疫系统有区别“自己”和“非己”的功能。二十世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过免疫监视功能识别并清除癌变的异常细胞。当人体免疫监视功能失调时,常会诱发肿瘤。机体的免疫状况与恶性肿瘤的发生和发展有着密切的联系［1］。研究表明，恶性肿瘤患者免疫学的改变与肿瘤的演变与病程密切相关,患者的免疫功能由早期的活跃状态发展到不同程度的免疫抑制,病期越晚,免疫状态越差［2］。　　1  肿瘤免疫抑制机制  　肿瘤在体内发生、发展，且随着其进展，可抑制机体的免疫功能。其机制包括：诱导抑制性细胞的产生；诱导抑制性细胞因子的分泌；肿瘤细胞自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物，甚至侵犯其引流的淋巴结导致机体局部（早期）乃至全身（晚期）的免疫功能低下［3］。      　　临床发现，在肿瘤生长过程中，特别在肿瘤晚期，病人的免疫功能普遍低下，但当手术切除肿瘤，或给予其他有效治疗，病情缓解以后，免疫功能有不同程度的恢复。

　　2  肿瘤免疫抑制主要表现

　　2.1  肿瘤局部

　　2.1.1  肿瘤局部免疫细胞的变化：肿瘤增殖部位的效应细胞多数为T细胞，即TIL。TIL最突出的特征是特异、高效的杀肿瘤活性和低IL-2依赖性。TIL中还有B细胞、NK细胞等。通常，肿瘤的免疫抑制效应在肿瘤局部表现最为明显。许多的研究证明在人类肿瘤中新鲜分离的TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）细胞免疫功能缺失［4］。大多数TIL是已被活化的CD45RO+的记忆性T淋巴细胞，只是CD8+和CD4+亚群比例有一定的变化［4、5］。与自体的外周血淋巴细胞或者在远离肿瘤部位分离的淋巴细胞相比，TIL细胞对传统的活化刺激信号表现为低反应或者是无反应［5～7］，对有丝分裂原及抗原刺激无反应。TIL细胞能够分泌细胞因子，但细胞因子的表达谱与正常的T细胞不同。研究发现在乳腺癌原位癌中的TIL细胞不能产生IL-2，不能表达IL-2受体，IL-2 mRNA 的翻译过程也出现障碍［8、9］ 。在肿瘤局部Th1细胞因子(即 IL-2, IFN-γ and IL-12)缺乏，而在相应的区域淋巴结中调节性T细胞因子(即 IL-10 or TGF-β)的水平明显增高，这说明肿瘤抗原特异性T细胞向低功能的Th2及具有调节功能的的表型分化。事实上，与正常机体内1型/2型反应均出现不同，患有恶性肿瘤的患者体内，2型及具有调节功能的表型T细胞的增多与肿瘤部位IL-4 或IL-10水平的升高相伴出现［10］ 。因此，细胞因子的失衡是肿瘤部位免疫功能发生异常的机制之一。因TIL缺乏杀伤活性，分化异常，故失去抗肿瘤作用。

　　2.1.2  肿瘤局部细胞因子水平的变化

　　2.1.2.1  Th1/Th2平衡的漂移：在肿瘤局部，Th2类细胞因子如IL-4、IL–6和IL-10等占优势，少有甚至没有Th1类因子的表达。一般认为细胞免疫是机体抗肿瘤免疫最主要的形式,而细胞免疫主要依靠Th1细胞及其细胞因子。一旦出现Th1向Th2漂移,机体的抗肿瘤免疫将受到严重干扰［11］。近年来研究表明,Th1/Th2平衡的漂移将导致肿瘤细胞发生免疫逃逸［12］,抑制Th1型细胞因子的产生,削弱了机体的细胞免疫功能［13］。张圣林等［14］以免疫组化染色法研究胰腺癌组织中Th1、Th2型细胞因子的表达,胰腺癌中Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ和正常胰腺组织中无明显差异,而Th2型细胞因子IL-4、IL-10明显高于正常胰腺组织。张俊平等［15］用RT-PCR检测原发性肝癌患者及健康人外周血淋巴细胞IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10 mRNA,用ELISA检测血浆中IFN-γ和IL-10 含量,结果显示在mRNA及蛋白两个水平，呈Th2型细胞因子优势表达状态并与肝癌进程有关。

2.1.2.2  转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β具有较强的负性免疫调节作用［16］，许多肿瘤如黑色素瘤、卵巢癌可通过产生释放该细胞因子而引起机体的免疫抑制，能够抑制淋巴细胞、巨噬细胞的增殖［17］。有资料表明,TGF-β可抑制机体多种抗肿瘤效应，如抑制淋巴细胞产生IL-2；阻碍NK细胞和Tc细胞的诱导和成熟；抑制由IFN-γ诱导的巨噬细胞对肿瘤的杀伤活性。TGF-β对IL-2体外诱导激活的LAK细胞毒活性具有抑制作用，其对LAK细胞的作用主要表现在影响该细胞的成熟过程。Tada和Li-FX等认为荷瘤宿主体内CTL的诱导激活受抑制，可能是肿瘤细胞释放TGF-β选择性抑制 CD4+ Th细胞的结果。体外和体内研究发现，CD4+Th细胞往往易受TGF-β的影响。另外有报道TGF-β可通过降低肿瘤细胞表面 MHC-Ⅱ类抗原的表达来降低机体对肿瘤的免疫应答［18］。

　　2.1.2.3  白介素-10 (IL-10)：IL-10是一种负性免疫调节的细胞因子，可直接抑制T细胞的增殖和细胞素的产生；可通过抑制一氧化氮(NO)的产生来干扰IFN-γ对巨噬细胞的活化；另外，IL-10可通过抑制Th1、CD8+细胞、NK细胞产生IFN-γ来间接抑制NK细胞的活性。如B细胞淋巴瘤细胞可分泌IL-10，能降低DC的生长速度和活性［17］；Chen-Q等用PCR和ELISA方法对一些黑色素瘤细胞来进行检测,发现其中的66%的细胞系可检出IL-10的mRNA，其培养上清中可检出IL-10。此外，荷瘤宿主体内的T细胞和巨噬细胞较正常宿主的淋巴细胞对IL-10的抑制作用更为敏感［19］ 。

　　2.2  肿瘤免疫抑制的全身表现

　　2.2.1  全身免疫细胞的变化

　　2.2.1.1  免疫抑制性细胞：现已鉴定出抗原特异性和非特异性的抑制性细胞，大多数为抑制性T细胞(Ts细胞)和抑制性巨噬细胞［20］ 。Ts细胞是一群终末分化的T细胞 ，被认为能抑制B细胞和T细胞功能［21、22］。韩琳、裴毅通过采用流式细胞术测定恶性肿瘤患者外周血Ts细胞的绝对值，结果显示，恶性肿瘤患者外周血Ts细胞高表达。研究认为，恶性肿瘤患者机体杀伤肿瘤细胞的能力下降，细胞免疫受到抑制［23］。荷瘤患者的抑制性T细胞、抑制性巨噬细胞均可产生PGE2，从而抑制NK的活性。

　　2.2.1.2  T细胞亚群免疫功能的改变：T细胞亚群是机体免疫系统内功能最重要的一大细胞群。现已证实, T细胞介导的细胞免疫反应在杀伤肿瘤细胞、控制肿瘤生长中起重要作用［24］ 。T细胞有两个亚群, 分别表达CD4+和CD8+分子。T淋巴细胞CD4+/ CD8+比值是反映机体免疫紊乱的敏感指标,当免疫功能受抑制时, CD4+下降, CD8+上升, CD4+/ CD8+比值减少,而CD8+比例上升的原因可能是肿瘤组织释放的可溶性物质经血循环进入胸腺后诱导T细胞,有利于抑制细胞分化,因此抑制活性相应增高［25］ 。CD4+/ CD8+比例降低,甚至倒置,这提示患者免疫功能低下、紊乱及处于免疫抑状态。患者免疫功能越低下,病期越晚,预后越差。蒋红飞［26］用流式细胞仪测定11例恶性肿瘤患者和健康成人外周血T淋巴细胞及其亚群，测定结果显示癌症组CD4+ 、CD4+/ CD8+显著低于健康对照组,而CD8+显著高于对照组。

　　2.2.1.3  NK细胞功能的改变：IL-2、IFN-γ、IFN-α对NK细胞活性有增强作用，特别是IL-2。NK细胞的作用机制是其含有多种杀伤因子，近来发现NK细胞是IL-2活化杀伤细胞(LAK)的前驱细胞之一。肿瘤细胞亦可产生PGE2，可抑制NK的活性。因此，多数肿瘤患者NK细胞活性都比较低下［18］ 。彭贵勇、袁爱力等［27］通过检测荷纤维肉瘤腹水瘤鼠NK细胞活性，研究认为，荷瘤小鼠NK细胞活性明显降低，免疫功能受到明显抑制。

　　2.2.1.4  LAK细胞：LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞，其最突出的特征是具有广谱的抗肿瘤作用。抑制性巨噬细胞和免疫抑制因子的产生可抑制LAK细胞的活性。故随着肿瘤生长，周围血LAK细胞活性趋向降低［18］。彭贵勇、袁爱力等［27］通过检测荷纤维肉瘤腹水瘤鼠LAK细胞活性，研究认为，荷瘤小鼠LAK细胞活性明显降低，免疫功能受到明显抑制。

　2.2.2  免疫抑制因子的产生：IL-2受体(IL-2R)表达于活化的T细胞、NK细胞、巨噬细胞膜的表面，IL-2R游离下来成为可溶性白细胞介素2受体(SIL-2R)后仍能结合IL-2，亦可能降低IL-2的活性。SIL-2R是一种活化T细胞的可溶性标记物，T细胞、B细胞、巨噬细胞及淋巴因子活化的杀伤细胞均可表达SIL-2R。SIL-2R竞争IL-2则可影响IL-2依赖的免疫应答。血清SIL-2R浓度增高可见于免疫缺陷病、肺癌、恶性淋巴瘤、结核和其他一些疾病。SIL-2R亦可以抑制IL-2刺激的周围血淋巴细胞的杀伤活性［18］ 。      　　总之，恶性肿瘤患者全身和局部免疫细胞的功能，及细胞因子表达水平发生改变，使肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视，使其免受宿主的攻击而继续生长。

　　3  结  语         　　综上所述，肿瘤的发生、发展与人体的免疫功能密切相关，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发病率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的功能受到抑制，两者互为因果，双方各因素的消长对肿瘤的发展起着重要的作用［28］。近年来，随着分子生物学、分子免疫学研究的进展，人们对肿瘤发生的病因、发生机制、机体对肿瘤的免疫及肿瘤对宿主的影响等的一系列研究越来越深入、明晰，为肿瘤的早期诊断、早期预防以及治疗提供了理论基础，为肿瘤的免疫治疗提供了新思路。

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