白细胞介素-6在心血管疾病中作用研究的进展

　　作者：吕磊，徐 军 作者单位：南京军区南京总医院心内科，江苏 南京 210002

　　【摘要】 白细胞介素-6(IL-6)是一种具有多种生物学效应的细胞因子。IL-6参与了冠状动脉粥样硬化的形成，是冠脉事件的预测因子，与心肌肥厚和心衰的进展相关。此外，IL-6与心脏粘液瘤和病毒性心肌炎等心血管疾病也有一定关系。本文就IL-6在心血管疾病中作用的研究进展作一综述。

　　【关键词】 白细胞介素6,冠状动脉疾病,心力衰竭，充血性;心肌疾病

　　白细胞介素-6(IL-6)又称前炎症细胞因子，是一种作用广泛的细胞因子，具有急性时相反应、调节免疫应答、抗感染以及影响造血等多种生物学功能。许多研究发现IL-6与心血管疾病关系密切。本文就IL-6在心血管病中作用的研究进展作一综述。

　　1 IL-6的生物学特性

　　IL-6 cDNA克隆由Kishimoto等人于1985年首次从人T细胞中获得，其后人们发现体内多种细胞如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞和成纤维细胞等均可产生IL-6。通常情况下,正常人血清中含有微量IL-6(一般小于10pg/ml)，来自于内皮细胞的持续分泌。在炎症、感染和患有某些肿瘤等情况下，血清IL-6含量会有不同程度上升。人IL-6基因定位于第7号染色体，长约5kb，由5个外显子和4个内含子组成。成熟IL-6分子由184个氨基酸残基组成，分子量为21～28kD，与小鼠IL-6有42%同源性[1]。IL-6通过识别靶细胞表面的低亲和力受体hIL6R，进而与其高亲和力受体gp130相结合形成三聚体复合物，经细胞内信号转导途径而发挥多种生物学效应。

　　2 IL-6和心血管疾病

　　2.1 IL-6和冠心病

　　2.1.1 IL-6和冠状动脉粥样硬化：1994年，Seino等人发现了IL-6在人动脉粥样硬化(AS)斑块中的表达。此后大量研究表明，IL-6作为自分泌递质参与了冠状AS的形成,而且同斑块的稳定性有关，是AS一个独立的生物学标记物。

　　血清IL-6水平升高与AS发生发展之间的关系尚不十分清楚。目前认为，IL-6参与冠脉粥样硬化的形成与进展的可能有以下几种途径：①IL-6激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白(MCP),募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块形成[2];②IL-6激活巨噬细胞的分化和浸润，促进合成巨噬细胞表面的低密度脂蛋白受体，促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)，加速了脂质沉积，促进泡沫细胞形成;③IL-6上调了基质金属蛋白酶(MMP)的表达，从而导致血管重构和斑块破裂，刺激血管平滑肌细胞增殖[3];④IL-6可诱导肝脏产生急性期反应蛋白(CRP)，刺激白细胞招募和促进内皮细胞的炎性反应[4];⑤IL-6可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI)和纤维蛋白原，增加了血液凝固，促进冠脉血栓的形成;⑥IL-6促进心肌细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，增强中性粒细胞和心肌细胞的黏附作用,促进中性粒细胞释放氧自由基,加重心肌细胞损伤;⑦IL-6增加了细胞黏附分子CD44在巨噬细胞中的表达，而CD44的高表达也增加了巨噬细胞IL-6的分泌，这样一个正反馈回路加重了AS的进展[5];⑧IL-6可增加血管平滑肌细胞血管紧张素受体AT1的表达，加重氧化应激和内皮功能不全，促进AS进展[6]。

　　但也有研究者认为IL-6与冠心病经典危险因素如年龄、收缩压和肥胖等有关，因此校正这些因素后，IL-6并不能预测亚临床动脉粥样硬化。

　　2.1.2 IL-6和急性心肌梗塞(AMI)：IL-6主要通过促进基质蛋白溶解和减少修复增加了斑块的不稳定性。一项3090例冠心病病人的病例对照研究表明[7]，发生冠脉事件组的IL-6水平明显高于没有发生冠脉事件的对照组(2.34pg/ml∶65pg/ml)，IL-6每增加1pg/ml，AMI和猝死的相对优势增加1.70(1.23～2.45)。血清IL-6水平反映了冠脉病变的严重程度和不稳定型心绞痛及AMI的预后，是比CRP和ICAM-1更好的冠脉事件的预测因子。

　　IL-6还参与了不稳定斑块的破裂和随后的冠脉闭塞，参与了AMI发病过程。有研究发现AMI患者入选时IL-6已经升高，并且在第1～2 d达高峰，12周之后IL-6仍然高于正常水平。然而IL-6是否能成为AMI诊断和监测的一项新的指标，还有待大样本临床研究证实及评估。

　　2.1.3 IL-6和冠脉事件：高浓度IL-6与冠脉事件的发生密切相关，其水平的测定对冠心病早期干预和预防有重要意义。1984年到2002年的监测心血管病症的趋势和决定因素(MONICA)/奥格斯堡区域联合健康调查(KORA)研究中的一个亚组研究选取了有冠心病事件的382例和无冠心病的1980例中年人，进行前瞻性队列研究，平均随访11年，研究者发现，经多变量校正后，与无冠心病组相比，IL-6水平增高是冠心病事件的独立预测因素[9]。此外，冠脉搭桥(CABG)术前IL-6水平升高也是术后早期血管闭塞和晚期心血管事件的一个重要预测因子[10]。

　　2.2 IL-6和充血性心力衰竭

　　心室重构是心衰发生和恶化的重要原因。IL-6促进了受损心肌处炎性细胞的募集，通过介导心肌重构、降低心肌收缩力和促进心肌细胞凋亡等作用引发和加重心衰，这个进程既启动了创伤修复,又导致氧化应激与左室重构。IL-6表达水平增加与冠脉血流储备、射血分数和心功能的下降以及心衰进展相关。充血性心衰时，缺血缺氧的刺激、活性氧、肿瘤坏死因子-α以及内皮素-1等都能诱导IL-6的产生，交感神经系统和血管紧张素II也能刺激IL-6释放[11]，并通过自分泌或者旁分泌，导致血管收缩和心肌收缩功能受抑制。在心衰患者中，血清IL-6水平明显增高，是心功能恶化的一个预测指标。同时，IL-6也上调了血管紧张素AT1受体基因的表达，增加AT1受体RNA的转录率，使活性氧产生增加，该效应在AT1受体敲除后消失[6]。

　　2.3 IL-6和高血压心肌肥厚

　　心肌肥厚是影响心血管病发病率和死亡率的独立危险因素，左室肥厚者的心血管事件发生率是无心肌肥厚者的2～4倍。衰竭心脏分子结构信号转导系统尚不明确，目前认为一些细胞因子介导了生长信号的某些传递步骤。心肌细胞和非心肌细胞(如内皮细胞，血管平滑肌细胞等)都是压力负荷直接的生物力学传感器，能通过释放生长因子和细胞因子传递生长信号，导致了局部反应 [12]。在自发性高血压大鼠模型中发现，高血压早期出现心肌肥厚、舒张功能不全并伴有心肌IL-6 mRNA的表达增加，β肾上腺素受体下调。研究者认为，促炎症反应是心脏舒张功能不全合并心脏肥厚早期阶段的潜在机制。

　　目前IL-6和高血压相关性的研究还主要集中在动物实验阶段。IL-6虽然对血压没有直接影响，但对血管紧张素II(AngII)诱导的高血压、氧化应激、内皮功能不全等都是必要的。Dexter等[11]发现AngII使野生型大鼠和IL-6敲除大鼠的平均动脉压均增高，但野生型大鼠第14 d的平均动脉压要比IL-6敲除大鼠高达30mmHg以上，这充分表明IL-6在AngII和高盐饮食所致的高血压中起了重要作用。IL-6还参与了高血压的肾损害。研究者用高盐饮食的高血压鼠进行实验，发现IL-6基因敲除鼠(IL-6-/-)肾脏的细胞色素P450氧化酶的表达水平增高，从而减轻了肾脏损害[13]。某些降压药物也影响IL-6水平。在自发高血压大鼠的研究中，喹那普利给药3周能降低脂多糖(LPS)刺激后的血清IL-6浓度，但是依那普利和氯沙坦却并不影响IL-6水平[14]。

　　2.3 IL-6和心脏粘液瘤

　　心脏粘液瘤是最常见的心脏原发性肿瘤。粘液瘤细胞含有IL-6和IL-6mRNA，提示心脏粘液瘤分泌IL-6，循环中IL-6的水平和肿瘤大小直接相关，心脏粘液瘤经手术治疗后血IL-6浓度逐渐下降至正常。Mendoza等[15]研究发现心脏粘液瘤复发时，IL-6的浓度常明显增高，认为IL-6有可能成为测定心脏粘液瘤复发的一个标志。此外，IL-6作为粘液瘤细胞的自分泌生长因子，其过度表达也可能导致肿瘤复发、远处转移和栓塞。然而，IL-6自分泌是否能刺激肿瘤增大，尚待进一步研究。

　　2.4 IL-6和病毒性心肌炎

　　在病毒感染的急性期，特别是病毒血症期，由于病毒成分的刺激和诱导,造成单核巨噬细胞为主的免疫活性细胞产生大量IL-6，并释放到血循环中，致血清中IL-6含量显著升高。作为机体的保护机制，IL-6通过激发B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的免疫应答和提高细胞免疫功能，减少病毒复制，从而减少了心肌损伤。血清中IL-6的水平升高对机体感染病毒的清除起重要作用。唐省三等[16]观察了鼠细胞病毒所致的病毒性心肌炎进展过程中的IL-6的表达，发现IL-6蛋白主要表达在炎性浸润细胞、变性或坏死的心肌组织，并在心肌炎症状达高峰时IL-6也达到表达高峰，证实了IL-6的心肌保护作用。

　　IL-6在炎症早期阶段是有益的，然而在病毒感染过程中，IL-6的激活加速了心肌损伤。在转基因鼠中持续过度表达IL-6能导致浆细胞增多和高丙种球蛋白血症，通过破坏细胞因子网络和病毒清除促进了心肌损伤。

　　2.5 IL-6和心脏移植

　　心脏移植是治疗心血管病终末期患者唯一有效的手段。移植物排斥是决定心脏移植成功与否的重要因素。移植物排斥和耐受取决于效应T细胞和免疫抑制的平衡。而IL-6作为系统危险信号，导致了排斥反应的发生。Liang等[17]研究发现，在大鼠模型中，移植IL-6敲除的供体心脏比野生型供体心脏移植后存活期长3倍，但是将移植受体的IL-6敲除对存活期并没有影响，因此，IL-6来源于供体心脏。供体产生的IL-6激活了外周CD4和CD8T细胞，促进移植后排斥。IL-6导致移植功能不全并且与预后不良有关。研究者认为，可通过在移植前观察IL-6受体在供体心肌中的表达，用来评价供体心脏IL-6反应的潜能。在心脏移植受体中抑制IL-6的分泌是保护移植心脏血管病变的重要因素。

　　IL-6也是心脏移植术后细胞排斥反应严重程度的重要预测因子。心脏移植后急性细胞排斥反应为0-2级时的血清IL-6水平显著高于高级别(≥3A级)排斥反应时的血清IL-6水平，IL-6水平高于30pg/ml，可基本排除急性排斥反应分级≥3A级。因此，在随访心脏移植患者时测定IL-6可减少有创性心内膜活检的数量[18]。

　　2.6 其他

　　在感染性心内膜炎中，IL-6一直存在。在感染性心内膜炎的抗生素治疗中，研究者发现血清IL-6和IL-2受体(IL-2R)浓度持续下降。因此，对循环中IL-6和IL-2R水平的评估可能给监测和诊断感染性心内膜炎中的炎症提供新的依据[19]。

　　3 展 望

　　大量研究表明，IL-6水平在冠心病、高血压等心血管疾病中均有不同程度升高。因此，抑制心肌中IL-6的表达是治疗不同心血管疾病潜在的治疗目的。现已发现他汀类药物有抗炎作用。研究者发现，急性心梗大鼠心肌组织的IL-6升高，予辛伐他汀可显著降低梗塞区和非梗塞区炎性因子，上调抑炎因子的表达，减轻非梗塞区心肌胶原沉积，改善心功能[20]。在未来的心血管治疗中，抗炎和调节免疫的药物可能会成为治疗中的一个必要环节，有广阔的治疗前景。此外，针对人IL-6(hIL-6)及其受体拮抗剂的研究已经取得许多进展，如抗IL6单克隆抗体、IL6、IL6R的突变体及基于IL6-IL6R的相互作用设计的hIL6拮抗肽等，在体外能有效的抑制IL-6的生物学活性，然而是否能长期、安全、有效的抑制体内IL-6活性，仍需进一步研究。

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