抵抗素对动脉硬化和心脏疾病的影响

　　作者：史晓婧，李裕舒 作者单位：华中科技大学同济医学院，协和医院心血管病研究所，湖北 武汉 430022

　　【摘要】 抵抗素是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素。 越来越多研究表明抵抗素可以促进C反应蛋白，肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎症标志物的表达，诱导血管炎症反应的发生，从而损伤血管内皮细胞以及平滑肌细胞并影响其功能。本文就抵抗素与动脉粥样硬化及心血管疾病相互关系的研究现状做一综述。

　　【关键词】 抵抗素,动脉硬化,心血管疾病

　　抵抗素(resistin)是2001年被发现，由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素，因具有抵抗胰岛素的作用而得名，但与胰岛素的关系国内外研究尚无定论。研究发现抵抗素参与了炎症的发生发展过程，并与动脉粥样硬化(AS)等心血管疾病的相关独立危险因素如C反应蛋白(CRP)，肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-6等有密切的联系，并得到了众多学者的一致肯定，提示抵抗素可能会成为炎症相关性心血管疾病发病机制中的一个新的亮点。本文就国内外抵抗素和心血管疾病相关性的最新研究综述如下。

　　1 抵抗素的概述

　　Steppan等在2001年研究一类抗糖尿病新药——胰岛素增敏剂噻唑烷二酮衍生物(TZDs)的作用机制时，在小鼠体内发现了一种富含半胱氨酸残基的多肽类物质，作用于脂肪细胞、肝脏、肌肉等胰岛素靶器官,抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取，具有抵抗胰岛素的作用，因此命名抵抗素。TZDs可通过与多种组织的过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(PPAR-γ) 结合，显著抑制鼠抵抗素的表达 [1，2]。与啮齿类动物脂肪细胞特异性分泌抵抗素不同，人体内抵抗素主要在外周血单核细胞及巨噬细胞中表达[2]。有关基因研究证明，人抵抗素是由108个氨基酸组成的蛋白质，基因位于染色体19p13.3，分子量为12.5 kD，利用逆转录聚合酶链式反应(PCR)技术证实人类抵抗素与小鼠抵抗素具有高度同源性[3]。 抵抗素属于抵抗素样分子家族(resistinlike molecule，RELMs)，又称炎症区域分子( found in inflammatory zone family，FIZZ)和脂肪组织特异性分泌因子(adipose tissue specific secretory factor，ADSF) 。人类基因只有抵抗素和RELM-β[4]，具有独特的多聚体结构:每个单体尾端由二硫键相连,形成三聚体或四聚体结构。单体间二硫键的形成可能为抵抗素活化所必需的步骤之一。人抵抗素基因在脂肪细胞、胎盘、肠道均有表达，在外周血单核细胞中表达水平更高，而骨骼肌、血管平滑肌等组织中未检测到[2，5]。

　　抵抗素具有和炎性过程有关的蛋白相似的结构，而被设想为一种炎性分子参与了炎症的启动和发展过程 。 Silswal [6]等证明抵抗素可以通过激活核转录因子(NF)-κB途径促进巨噬细胞表达TNF-α，IL-1、IL-6、IL-12等炎性因子。体外实验也表明，炎症细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α以及微生物抗原如脂多糖(LPS)可强烈促进人外周血单核细胞抵抗素mRNA表达[7]。人抵抗素还可促使血管内皮细胞表达细胞间粘附分子(ICAM)-1、血管细胞粘附分子(VCAM)-1，分泌单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，促进内皮素(ET)-1分泌和血管平滑肌细胞的迁移及增殖[8]。

　　2 抵抗素和动脉粥样硬化

　　有研究认为，炎症因子对抵抗素浓度的分布起到了比胰岛素和血糖还重要的决定作用[9]，抵抗素是促AS发生的炎症因子的标志物[10]。

　　Reilly MP等[10 ]通过计算机体层摄影技术，观察了879名有冠状动脉粥样硬化遗传风险的无症状者，校正了年龄、性别构成、代谢综合征、血浆CRP水平以及其它明确危险因素后，回归分析提示抵抗素水平与可溶性肿瘤坏死因子α-受体-2(sol TNF-R2),IL-6，脂蛋白联合的磷脂酶(LpPLA)-2以及冠脉钙化(coronary calcification，CAC，AS的一个量化指数)的升高均呈正相关。CAC是无症状人群心血管事件发生的一个有效预测因子。因此认为血浆抵抗素水平可作为心血管疾病的预测因素。Calabro P等[8]对人主动脉平滑肌细胞(HASMC)的研究发现抵抗素可通过激活细胞外信号调节激酶( EPK) 1/ 2 和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K) 通路促进平滑肌细胞剂量依赖性增殖。这也许就是抵抗素引起AS的机制。最近一项关于307名治疗中的高血压病人的横断面研究结果显示，抵抗素和颈动脉内膜中层厚度显著相关。该研究还发现抵抗素与白细胞计数显著相关[11]，与一项在中年人群中进行的关于抵抗素和白细胞计数之间关系的队列研究结果一致[9]。这可能归因于抵抗素在单核细胞的高表达。

　　国外也有试验在测定病人血清抵抗素、颈动脉内膜中层厚度(IMT)后发现，在校正了其他危险因子后，没有发现抵抗素水平与AS间有明显的关系。出现不同的结果考虑与使用不同的衡量AS的参数以及冠状AS明显早于脑动脉粥样硬化这一客观事实有一定关系[9]。

　　AS作为慢性炎症改变,累及多种细胞(主要是单核/巨噬细胞) 、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及各种细胞因子。从上述结果可以看出，多数学者认为抵抗素与AS的这些因素有密切联系，表明抵抗素可能是代谢信号、炎症及AS之间的一个桥梁。不同的结果尚需进一步研究证实。

　　3 抵抗素和原发性高血压

　　有关高血压与抵抗素水平关系的研究很有限，人们试图从各种角度研究抵抗素与高血压的关系，但结果不尽相同 。

　　Weikert C及其同事的研究[12]发现，原发性高血压的受试者中血浆抵抗素水平和心肌梗塞发病风险有很强的相关性。中国台湾Mian [13]等从基因水平研究了台湾2型糖尿病患者和健康对照者的抵抗素基因3′非翻译区+ 62G > A 位点的基因多态性，证实该多态性是2 型糖尿病和高血压的独立影响因素,阐述了抵抗素可能在2 型糖尿病和高血压病的发病机制中所起的作用。有关抵抗素和脂联素对下丘脑突触小粒释放的多巴胺去甲肾上腺素和五羟色胺(5-HT)作用的研究显示，抵抗素可以通过抑制下丘脑的刺激作用影响多巴胺、去甲肾上腺素的释放，但是对5-HT没有影响;从而有学者认定抵抗素可以作用于下丘脑影响儿茶酚胺的释放，从而影响着血压[14]。但是Furuhashi等[15]在一项关于原发性高血压病人的研究中发现，抵抗素和胰岛素抵抗及血压均无相关。

　　原发性高血压病因复杂，机制不明。但炎症在高血压病的发病机制及继发的心血管并发症中的重要作用是明确的。在心血管疾病患者中，诸如CRP，细胞粘附分子，MPC-1，IL-6和TNF-α等炎症标志物水平的增加明显提示了这些炎症因子参与了高血压发病机制。抵抗素是否通过与这些因子的相互作用在促进高血压发病及其在原发性高血压发病机制中具有独立作用还需大量的试验进一步验证。

　　4 抵抗素与冠心病

　　有研究证明[16]，抵抗素水平在急性冠脉综合征发病后3～6 h即可升高，且与冠心病患者未来心血管死亡风险中度相关。与稳定型心绞痛患者相比，不稳定心绞痛，非ST段抬高的心肌梗塞，ST段抬高的心肌梗塞患者循环中的抵抗素水平明显升高，且在一定程度上可作为预后标志。Burnett等[17]发现早发冠心病患者血浆抵抗素水平明显升高，且这些血浆抵抗素水平高的个体更容易发生冠心病，抵抗素水平每升高10ng/ml，冠心病提早发生的风险增加80%。Ohmori等[18]的研究发现，随着冠脉病变支数的增加,血清抵抗素水平呈增高趋势。

　　Reilly MP [ 10]和他的同事们证明，有冠心病遗传危险的无症状患者,血浆抵抗素水平与炎症标志物(IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体2)正相关,抵抗素的高表达预示冠状AS的发生。Pischon等[19]通过病例对照研究，发现女性病人血浆抵抗素水平和冠心病的存在显著相关，同样，他们指出这个相关性很大程度上可以用伴随高CRP水平来解释。HU Wenlan等[20]研究也发现不稳定心绞痛病人的抵抗素是增高的，抵抗素水平和hs-CRP，白细胞计数，ET-1相关。并认为这些相关性提示抵抗素浓度提高可能影响人类粥样硬化斑块的不稳定性。与Ohmori等[18]的研究结果不同的是该研究没有发现抵抗素和病变支数之间的关系。

　　上述临床试验均表明抵抗素水平与冠心病有密切的相关性。众所周知，炎症在冠状动脉疾病中起到重要作用。因此，有学者认为这种相关性受冠心病相伴随的炎症影响，并且与抵抗素刺激ET-1释放，损伤血管内皮细胞，促进AS有关。这些结果为以后确定抵抗素在冠状动脉疾病的发生及发展中的作用奠定了基础。

　　5 抵抗素和房颤

　　近年很多研究都认为炎症参与了房颤(AF)的病理生理过程。有学者在对孤立性房颤患者的心房组织活检后发现有显著的炎性渗出、心肌细胞坏死及纤维化[21]。AF患者血中炎症介质CRP、IL-6、TNF-α的水平较窦性心律者显著升高[22]。机制是CRP可能参与了清除凋亡的心肌细胞，并可抑制血管新生，减少一氧化氮生成;TNF-α可诱导结缔组织生长因子表达，二者均可导致心肌纤维化和心房结构重构[23-25]。根据抵抗素和这几种因子之间的相互促进关系，意味着抵抗素和房颤之间或许存在着某种联系，但未见到抵抗素和房颤之间关系的相关报道。

　　6 小 结

　　脂肪组织因其具有强大的分泌功能，能释放出大量的生物活性分子而被界定为一个重要的内分泌器官。抵抗素和其它脂肪特异分泌的生物活性分子如瘦素(Leptin)、TNF-α等一样参与了AS等系列心血管疾病的病理机制。它可通过核转录因子(NF)-κB信号转导途径调节前炎症因子基因转录翻译，促进TNF-α、IL-6、黏附因子、生长因子等炎性因子的产生，诱导ET-1的释放，从而导致炎症反应的发生和血管内皮细胞功能障碍，成为老年人心血管疾病高患病率和高死亡率的诱导因素。多种心血管疾病存在炎症参与发病机制的可能，抵抗素的发现开拓了我们的研究领域，为进一步研究探索提供了新的方向。

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