心房利钠肽在心肌梗塞病理进程中的心脏保护作用

　　作者：王 钢 作者单位：广州军区广州总医院老年内一科，广东 广州 510010

　　【关键词】 心钠素,心肌梗塞,病理过程

　　冠状动脉粥样硬化导致心肌细胞缺血、缺氧性损伤，严重者如心肌梗塞引起心肌细胞死亡，存活心肌细胞数目减少，进而促使心室病理性重构、心室扩张，最终导致心功能恶化。心房利钠肽(ANP)作为心源性神经肽类激素，不仅通过血循环产生利钠、利尿及调节血管张力等心血管系统效应，并且可在梗塞心肌局部以旁分泌或自分泌方式，阻碍心肌梗塞的病理进程，而发挥心脏保护作用。

　　1 心房利钠肽概述[1]

　　ANP为利钠肽家族中的一员，后者尚包括 B型利钠肽(BNP)及 C型利钠肽(CNP)。其中ANP及BNP主要分别由心房、心室细胞合成、分泌，而CNP则在全身多种组织细胞中表达。ANP通过与其A型及B型利钠肽受体(NPR-A，B)结合，激活与之耦联的鸟苷酸环化酶，生成细胞内第二信使环磷鸟苷(cGMP)，并通过后者介导的信号通路，最终产生诸如利钠、利尿及血管调节等各种生物学效应;而其C型利钠肽受体(NPR-C)则在结合ANP后通过内化(internalization)作用参与ANP的清除。

　　2 ANP在心肌梗塞病理进程中的心脏保护作用机制

　　研究发现，急性心肌梗塞(AMI)时血循环及局部的ANP浓度增高，而ANP可通过抑制梗塞心肌局部的炎症反应、抑制炎症因子导致的冠状动脉内皮细胞损伤及冠状动脉血流障碍，降低心脏交感神经活性，抑制心肌细胞凋亡而阻止心肌梗塞扩展(infarct expansion)，以及阻断机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的异常激活并抑制随后的心肌细胞肥大、纤维化等多种机制，在心肌梗塞及随后心室重构的病理进程中发挥心脏保护作用。

　　2.1 ANP对心肌梗塞局部炎症的抑制作用

　　心脏缺血及缺血-再灌注(I/R)可通过激活白细胞并产生炎症因子及活性氧自由基，而引起冠脉内皮细胞损伤、冠脉微循环障碍及局部心肌细胞损伤。研究发现[2，3]，ANP可减少巨噬细胞内核转录因子(NF)-κB的活性并抑制其分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α及白细胞介素(IL)-1β等炎症因子，从而减少冠脉内皮及心肌细胞的损伤;而对活化的中性粒细胞，ANP 则可阻断其胞内超氧化物、溶酶体及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的释放，并抑制其粘附至冠脉内皮细胞。

　　2.2 ANP对心肌梗塞局部冠状动脉内皮细胞的保护作用及冠脉血流的促进作用

　　心脏缺血及I/R时，冠状动脉血流内的中性粒细胞被激活，进而通过损伤冠脉内皮细胞、增加冠状动脉通透性，而造成冠状动脉血流障碍及I/R时冠脉无复流现象[4]。ANP可通过抑制白细胞释放IL-1β等前炎症细胞因子而减少局部炎症反应，抑制缺血心肌局部的氧化应激，以及阻断中性粒细胞粘附、损伤冠脉内皮细胞而减少冠状动脉通透性等多种机制，来发挥冠脉内皮的保护作用，从而改善缺血及I/R时的冠脉血流[3，5，6]。

　　动物实验研究显示[7]，ANP可扩张清醒状态下犬的冠状动脉阻力血管并增加冠脉血流;而在离体大鼠心脏的实验中亦发现[8]，ANP可促进 I/R后冠脉血流及心功能的恢复，从而发挥心脏保护作用。Egashira等研究报道[9];静脉输入ANP(0.03 μg/kg·min)可扩张人的心外膜冠状动脉及冠状动脉阻力血管而改善冠脉血流，而向冠脉内注射ANP(0.025 μg/kg·min)亦可显著增加冠脉成形术患者的侧壁冠脉血流[10]，提示ANP可通过保护冠脉内皮细胞，改善缺血心肌局部的冠脉血流，来发挥缺血及I/R时的心脏保护作用。

　　2.3 ANP对心肌梗塞局部心肌细胞凋亡的抑制作用

　　缺血或I/R损伤引起心肌细胞凋亡，造成存活心肌细胞数目减少，从而参与心肌梗塞后心功能衰竭的病理进展。研究发现[11]，ANP(0.1-1nM)可通过升高cGMP 而激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI-3K)/Akt信号通路，来显著抑制大鼠心肌细胞的凋亡，而缺血前或 I/R时加入ANP均可减少I/R造成的心肌细胞死亡[8，12]，提示ANP通过抑制缺血心肌细胞的凋亡，而产生直接的心肌保护作用，有利于心肌梗塞后心功能的维护。

　　2.4 ANP对心肌梗塞局部心肌细胞的能量代谢效应

　　正常血供时，心肌细胞将游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)作为主要的能量代谢底物，而在缺血、缺氧时，心肌细胞能量代谢转向葡萄糖的有氧代谢以维护心功能。研究发现[13]，缺氧可显著提高大鼠新生心肌细胞对葡萄糖的摄取，而 ANP可进一步促使心肌细胞摄取葡萄糖进行有氧代谢，从而达到心脏保护的作用。

　　2.5 ANP对心肌梗塞时心脏交感神经活性增高及恶性室性心律失常发生的抑制作用

　　AMI时心脏交感神经兴奋性增高，增加心肌电生理的不稳定性，从而诱发恶性室性心律失常的发生。通过夹闭冠脉后再恢复冠脉血流来制备犬心脏I/R的动物模型实验发现[14，15]，静脉输注ANP可显著减少心脏缺血后冠脉再通时恶性心律失常(室性期外收缩、室性心动过速和室颤)的发生率;而Kosuge 等的临床研究亦显示[16]，ANP可降低 AMI患者的心脏交感神经活性，表现为心率变异性(HRV)频域分析中反映心脏交感神经活性的低频段(LF)/高频段(HF)比值减少。

　　2.6 ANP对心肌梗塞局部心肌纤维化及心室肥厚的抑制作用

　　心肌梗塞扩展、纤维化及非梗塞区域心肌细胞肥厚，导致心室扩张和病理性重构，最终导致心功能恶化。对大鼠心脏组织细胞的体外培养研究发现[17～19]，ANP可减少去甲肾上腺素引起的心肌细胞内蛋白质合成，并抑制由血管紧张素-Ⅱ与内皮素-1刺激产生的心肌细胞肥大及心脏纤维母细胞合成DNA及胶原。提示，由心肌细胞释放出的内源性ANP不仅可作为一种自分泌因子抑制心肌细胞的肥大，还可以一种旁分泌方式抑制心脏纤维母细胞的增殖及胶原合成，最终阻碍心肌梗塞后心室重构、心功能恶化的病理进程。

　　2.7 ANP对心肌梗塞后机体内RAAS异常激活的阻断作用

　　全身或梗塞心肌局部神经-内分泌系统的异常激活，在心肌梗塞后心室重构的病理进程中扮演着重要角色，而RAAS的异常激活尤为重要。研究发现[20]，ANP不仅分别抑制肾脏及肾上腺合成肾素与醛固酮，并且还可抑制心肌细胞内醛固酮合酶mRNA的表达，从而在全身及局部阻断RAAS异常激活参与的心室重构进程;而临床研究亦发现[21]，静脉输注ANP可显著降低那些首次发生AMI的患者体内血管紧张素-Ⅱ和醛固酮的血浆浓度。

　　3 ANP用于急性心肌梗塞患者治疗的临床研究

　　对首次发生急性前壁心肌梗塞后行直接冠脉成形术介入治疗的患者的临床研究发现[21，22]，冠脉介入术后静脉输入ANP(0.025 μg/kg·min)较静脉输注硝酸甘油，对患者左心室射血分数(LVEF)值的改善更为显著，并且ANP还可阻止AMI后左心室的扩大;而相对于二硝酸异山梨醇而言，那些在冠脉成形术前持续静脉输注ANP(0.025 μg/kg·min)并持续至术后的患者，其心肌I/R性损伤的发生率(心电图上 ST段上抬及出现再灌注性心律失常)显著减少、心梗局部的心脏交感神经活性降低，其冠脉介入术后被挽救的心肌细胞数目亦显著增加，而其心肌梗塞扩展及心梗后心室病理性重构的程度则显著减小(表现为心肌梗塞发生后2周时左室舒张期末体积减少及LVEF值增加)。此外研究发现[23]，于首次AMI发生12 h内行冠脉成形术后即刻向患者冠脉内直接注入ANP(25 μg)并续以静脉输入ANP(0.025 μg/kg·min)治疗1周，可显著降低患者室性期前收缩、室性心动过速或室颤的发生率，而且，ANP治疗的患者LVEF值、梗塞心肌室壁的节段性运动的改善均显著大于生理盐水对照治疗组。近期一项多中心、随机对照的前瞻性临床研究证实[24]，ANP治疗可显著减少行冠脉再通治疗的AMI患者的心肌I/R性损伤及梗塞心肌面积，并提高心肌梗塞后6～12个月的LVEF。这些研究提示，小剂量 ANP(0.025 μg/kg·min)静脉输注可显著减少AMI时心肌 I/R性损伤及心律失常的发生，阻止心室的病理性重构，从而改善心肌梗塞后的心功能，因此可望作为AMI治疗的一个方便、安全的辅助药物。

　　4 结语及展望

　　除发挥全身心血管系统的作用外，ANP还可作为局部心肌细胞作用因子，通过旁分泌或自分泌方式，在防止心肌梗塞的病理进程中发挥重要的心脏保护作用。相信在不久的将来，有望为临床上治疗心肌梗塞及心梗后心室病理性重构带来新的思路和治疗策略。

　　【参考文献】

　　[1]Nishikimi T，Maeda N，Matsuoka H.The role of natriuretic peptides in cardioprotection[J].Cardiovasc Res，2006，69(2):318-328.

　　[2]Kiemer AK，Vollmar AM.The atrial natriuretic peptide regulates the production of inflammatory mediators in macrophages[J].Ann Rheum Dis，2001，60(Suppl 3):68-70.

　　[3]Mtairagel M，Houard X，Rais S，et al.Pharmacological potentiation of natriuretic peptide Iimits polymorphonuclear neutrophil-vascular cell interactions[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002,22(11):1824-1831.

　　[4]Verma S，Fedak PW，Weisel RD，et al.Fundamentals of reperfusion injury for the clinical cardiologist[J].Circulation，2002,105(20):2332-2336.

　　[5]Zhang C，Xu X，Potter BJ，et al.TNF-alpha contributes to endothelial dysfunction in ischemia/reperfusion injury[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(3):475-480.

　　[6]Matsumura T,Kugiyama K，Sugiyama S，et al.Neutral endopeptidase 24.11 in neutrophils modulates protective effects of natriuretic peptides against neutrophilsinduced endothelial cytotoxity[J].J Clin Invest，1996，97(10)：2192-2203.

　　[7]Foreman B，Dai XZ，Homans DC，et al.Effect of atrial natriuretic peptide on coronary collateral blood flow[J].Circ Res，1989，65(6):1671-1678.

　　[8]Sangawa K，Nakanishi K，Ishino K，et al.Atrial natriuretic peptide protects against ischemiareperfusion injury in the isolated rat heart[J].Ann Thorac Surg，2004，77(1):233-237.

　　[9]Egashira K，Inou T，Imaizumi T,et al.Effects of synthetic human atrial natriuretic peptide on the human coronary circulation in subjects with normal coronary arteries[J].Jpn Circ J，1991，55(11):1050-1056.

　　[10]Kyriakides ZS，Sbarouni E，Antoniadis A，et al.Atrial natriuretic peptide augments coronary collateral blood flow:a study during coronary angioplasty[J].Clin Cardiol，1998，21 (10):737-742.

　　[11]Kato T,Muraski J，Chen Y,et al.Atrial natriuretic peptide promotes cardiomyocyte survival by cGMP-dependent nuclear accumulation of zyxin and Akt[J].J Clin Invest，2005，115(10):2716-2730.

　　[12]Okawa H，Horimoto H，Mieno S，et al.Preischemic infusion of alphahuman atrial natriuretic peptide elicits myoprotective effects against ischemia reperfusion in isolated rat hearts[J].Mol Cell Biochem，2003，248(1-2):171-177.

　　[13]Kudoh A，Katagai H，Takazawa T.Atrial natriuretic peptide increases glucose uptake during hypoxia in cardiomyocytes[J].J Cardiovasc Pharmacol，2002，40(4)：601-610.

　　[14]Takata Y,Hirayama Y,Kiyomi S，et al.The beneficial effects of atrial natriuretic peptide on arrhythmias and myocardial high-energy phosphates after reperfusion[J].Cardiovasc Res，1996,32(2):286-293.

　　[15]Rastegar MA，Vegh A，PaPp JQ,et al.Atrial natriuretic peptide reduces the severe consequences of coronary artery occlusion in anaesthetized dogs[J].Cardiovasc Drugs Ther，2000，14(5):471-479.

　　[16]Kosuge M，Miyajima E，Kimura K，et al.Comparison of atrial natriuretic peptide versus nitroglycerin for reducing blood pressure in acute myocardial infarction[J].Am J Cardiol，1998,81(6):781-784.

　　[17]Calderone A，Thaik CM，Takahashi N，et al.Nitric oxide，atrial natriuretic peptide,and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts[J].J Clin Invest,1998,101(4):812-818.

　　[18]Hayashi D,Kudoh S,Shiojiam I,et al.Atrial natriuretic peptide inhibits cardiomyocyte hypertrophy through mitogen-activated protein kinase phosphatase-1[J].Biochem Biophys Res Commun,2004,322(1):310:319.

　　[19]Fujisaki H,Ito H,Hirata Y,et al.Natriuretic peptides inhibit angiotensin Ⅱ-induced proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression[J].J Clin Invest,1995,96(2):1059-1065.

　　[20]Ito T,Yoshimura M,Nakamura S,et al.Inhibitory effect of natriuretic peptides on aldosterone synthase gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes[J].Circulation,2003,107(6):807-810.

　　[21]Hayashi M,Tsutamoto T,Wada A,et al.Intravenous atrial natriuretic peptide prevents left ventricular remodeling in patients with first anterior acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2001,.37(7):1820-1826.

　　[22]Kasama S,Toyama T,Hatori T,et al.Effects of intravenous atrial natriuretic peptide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with first anterior acute myocardial infarction[J].J Am Coll cardiol,2007,49(6):667-674.

　　[23]Kuga H,Ogawa K,Oida A,et al.Administration of atrial natriuretic peptide attenutes reperfusion phenomena and preserves left ventricular wall motion after direct coronary angioplasty for acute myocardial infarction[J].Circ J,2003,67(5):443-448.

　　[24]Kitakaze M,Asakura M,Kim J,et al.Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WIND):two randomised trials[J].Lancet,2007,370(9597):1483-1493.