血管紧张素Ⅱ1型受体基因与血管相关代谢性疾病关系的研究进展

　　作者：张静 作者单位：卫生部北京医院老年医学研究所，北京 100730

　　【摘要】 血管紧张素Ⅱ1型受体基因(AGTR1)是人类编码AT1受体的基因，是肾素血管紧张素系统(RAS)的3个关键基因之一，因为该基因与一些代谢性疾病相关，本文就近年来AGTR1基因与血管相关代谢性疾病的相关性研究现况作一简要综述。

　　【关键词】 血管紧张素Ⅱ1型受体基因 血管相关代谢性疾病

　　Abstract： Angiotensin Ⅱ receptor type 1(AGTR1)gene encoding human angiotensin Ⅱ type 1 (AT1) receptor is one of the three critical genes in renninangiotensin system. The latest findings regarding to the relationship between AGTR1 and blood vessel related metabolism diseases were reviewed.

　　Key words： AngiotensinⅡ type 1 receptor gene; Blood vessel related metabolic disease

　　病理生理学研究已确认肾素血管紧张素系统(reninangiotensin system,RAS)与心血管疾病有关。近年来，对RAS基因系统的研究表明，与血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)生成有关的血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)基因与冠心病及糖尿病肾病相关。其中RAS系统中与ANGⅡ作用有密切关系的血管紧张素Ⅱ1型受体基因(angiotensin Ⅱ type 1 recepteor，AGTR1 or AT1)与冠心病及高血压相关。但因其在种族间常存在遗传异质性， 所以在白种人、日本人和中国人中的报道并不一致，这将影响对血管相关的代谢性疾病的病因学发展的进一步探索。因此有必要简要综述近年来有关AGTR1基因与血管相关代谢性疾病的研究现况，以期为今后的临床、科研工作提供理论依据。

　　1 AGTR1及其编码的AT1受体的病理生理作用

　　AGTR1是人类编码AT1受体的基因，是RAS的3个关键基因之一，主要分布在质膜，发挥受体活性，参与G蛋白信号转导，与三磷酸肌醇(IP3)耦联提高胞浆钙离子浓度等产生一系列生物学效应。它在人的许多器官中均有表达，如：心脏、骨骼肌、脑、肺、肝和肾上腺等，在心血管系统中是最为重要的受体之一 [1，2] 。AGTR1位于3q2125,基因全长约60 kb,包含5个外显子和4个内含子，外显子的范围是59-2014 kb,其中只有五号外显子最大，4号外显子编码5′非翻译区。

　　在RAS系统中首先由肾素把血管紧张素原转化为ANGⅠ，然后在ACE的作用下转化为ANGⅡ 和ANGⅢ。ANGⅡ和ANGⅢ与血管、平滑肌、肾上腺皮质及其他组织中的血管紧张素(angiotensin ,ANG或AT)受体结合,产生各种生理效应,其中以ANGⅡ活性最大,其生理作用是由AT1 和AT2 受体介导的。目前已认识到,ANGⅡ不仅是一种血管活性物质,可引起机体血流动力学改变,导致高血压的发生,更重要的是它是一种生长因子,在一些以组织器官进行性纤维化为特征的慢性心血管、肾脏疾病的进展中也起着非常重要的作用。

　　由AGTR1基因编码的AT1受体属于G蛋白耦联受体家族，具有7个由疏水氨基酸组成的α螺旋区段，反复7次穿越细胞膜的脂质双层。当ANGⅡ与AT1受体结合后，激活PLA2 PLCβ和PLCγ,产生两种重要的第二信使，即IP3和甘油二脂，导致细胞内钙池释放和蛋白激酶C激活，并对包括转录因子在内的多种底物进行磷酸化调节，发挥收缩血管、调节血压和醛固酮释放等生物学效应。在正常情况下，它对正常的心血管系统发育、维持心血管功能稳态、电解质和体液平衡以及血压调节起重要的作用，对心血管细胞的增殖、再塑、肥厚、纤维化、高血压、心肾功能不全等许多疾病的发病和治疗都具有重要意义，而糖尿病(diabetes mellitus, DM)与冠心病可能存在共同的遗传基础，因此AT1基因不仅是心血管疾病的重要候选基因，也是与DM等血管相关代谢性疾病关联研究的热点。

　　2 AGTR1基因的分子遗传学研究

　　Parra等 [3]利用SSCP方法对AGTR1基因的外显子和启动子区域进行了筛查，在4号外显子发现了一个单核苷酸多态性(SNP)(T55C)。Bonnardeaux等[4]筛查了5号外显子和3′端区域，发现了5个常见多态：T573C、A1062G、A1161C、G1517T和A1878G。其中，T573C编码第191位氨基酸，但是T>C多态并不改变氨基酸的编码。后来，Erdmann等[5]、Takahashi等[6]和Jin等[7]分别在德国、日本和中国汉族人群中对AGTR1启动子区域进行筛查。在筛查到的SNP中，只有521C>T等位基因在日本(14%)和中国汉族人群(18%)中的频率明显低于高加索人群(36%)，其余均无明显差异。目前，对AGTR1研究最多的多态位点是3′UTR区的1166A>C, A 突变为C 后,产生3 种基因型:未突变纯合子(AA 型) 、突变杂合子(AC 型) 和突变纯合子( CC 型)， 该位点与临床关系也最为密切。临床上用血管紧张素转换酶抑制剂或AGTR1拮抗剂，治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病等疾病也取得了一定的疗效[8,9]。

　　2.1 AGTR1与DM伴高血压的关系

　　薛耀明等[10]以广东人群为研究对象，进行了AGTR1基因1166A>C多态性与2型糖尿病(T2DM)伴高血压的相关性研究，结果显示，该多态位点与T2DM伴高血压的发生有相关性,且DM伴高血压患者病程显著延长。正常血压T2DM患者与单纯舒张压升高伴T2DM患者之间ATIRA1166C基因多态性无明显差异,而与单纯收缩压升高T2DM患者之间有明显差异。KarpovRS等[11]为了证实AGTR1基因1166A>C多态是否与俄罗斯人T2DM合并高血压相关，他们选取了89名T2DM合并高血压患者作为病例组，进行了病例对照研究。结果表明，1166A>C多态与T2DM合并高血压呈正相关。随后，Makeeva0A等[12]也在俄罗斯人群中对AGTR1基因1166A>C多态性进行了研究，研究者把受试对象分为3组，一组是单纯性高血压，另一组是T2DM合并高血压，对照组是无高血压和T2DM的健康人，结果发现AGTR1基因1166A>C等位基因频率和基因型频率在3组中的分布并没有明显差异。山东地区的研究结果表明，AGTR1基因的A1166C多态位点与原发性高血压和动脉粥样硬化相关[13]。

　　2.2 AGTR1与糖尿病肾病的关系

　　现已证实,在肾脏组织中存在局部RAS,且人类肾小球、系膜细胞只含有AT1 受体,该部位ANGⅡ水平增加可通过AT1 受体导致血管收缩,肾小球内压力增高,肾小球系膜细胞及内皮细胞增生,还可以独立于血压的作用导致肾小球血管平滑肌细胞肥厚增生，以上这些在DM中均是导致糖尿病肾病的基础。Tarnow 等[14] 研究认为AT1 A1166C 与1型糖尿病(T1DM)并发肾病(DN)无关。Doria等[15]报道当血糖没有得到很好的控制时，等位基因1166C会显著增加糖尿病肾病的危险。吴松华等[16]以173例上海地区的汉族人群为研究对象，将实验分为T2DM不伴肾病组，T2DM伴肾病组和对照组，结果发现相对T2DM不伴肾病组和病程长于5年的T2DM伴肾病组来说，C等位基因在病程低于5年的组别中显著增高，提示可能与T2DM伴肾病的早期发病有关。Buraczynska等[17]研究认为AT1 A1166C 基因多态性中的CC 基因型携带者更易发生糖尿病肾病。

　　2.3 AGTR1与冠心病及血脂代谢的关系

　　项坤三等[18]在上海地区的研究显示，中国人AGTR1基因仅与冠心病相关而与高血压及T2DM无相关;AGTR1基因是冠心病发病的独立危险因素;AGTR1A1166C变异不是通过对体脂含量、血脂水平及血压的影响参与冠心病发病。AGTR1基因多态性可通过ANGⅡ调节脂肪细胞内的脂质合成和储存来影响血脂。高凌等[19]在湖北人群中进行过AGTR1基因1166A>C多态性与T2DM合并冠心病的研究，结果表明，携带C等位基因的T2DM患者比携带A等位基因患者更易患冠心病，并在一定程度上与血脂代谢相关联。

　　综上所述，大量证据表明遗传因素在血管相关代谢性疾病的发生发展过程中起重要作用,这些疾病的发病与基因多态性、基因突变及异常表达等有关。AGTR1基因是被明确的与心血管疾病，如动脉粥样硬化、冠心病相关的基因，尤其是A1166C SNP位点的报道，心肌梗死、左心室肥大、冠心病、原发性高血压、先兆子痫均有相关性。还有较多的研究报道是关于该基因与T2DM的并发症，如T2DM合并高血压、糖尿病肾病等方面。但是，目前国内外较少有该基因与T2DM相关的研究报道，各研究结果不尽一致，原因可能与样本过小、种族差异、没有正确进行样本分层和无法保证样本的同质性有关。所以有待于更大样本,更广泛地区的深入研究，通过检测基因型来筛查血管相关的代谢性疾病患者中的高危人群，对早期发现和及时防治某些血管相关的代谢性疾病以及严重合并症提供依据。

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