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《肿瘤学》

抑癌基因PTEN在胃癌组织中的表达及意义

发表时间:2009-06-24  浏览次数:795次

作者:王显艳 耿敬姝作者单位:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科硕士研究生,现在齐齐哈尔医学院病理教研室(王显艳) 【摘要】  目的 探讨抑癌基因PTEN在胃癌组织中的表达水平及与其生物学行为的关系。方法 应用免疫组织化学SP法检测56例胃癌组织,10例正常粘膜组织中的PTEN蛋白表达情况。结果 胃癌组织中PTEN阳性率为51.8%(29/56),显著低于正常胃粘膜组织中的阳性率100.0%(10/10)。在各组织学类型中,高分化腺癌PTEN蛋白阳性表达率最高72.2%(13/18)显著高于低分化腺癌27.8%(5/18)。PTEN蛋白的表达与淋巴结转移有关(P<0.05)。结论 PTEN基因的异常改变与胃癌的发生发展密切相关,可能是胃癌进一步恶化的标志之一,可作为胃癌生物学行为的参考指标,为胃癌的基因治疗提供参考依据。 【关键词】  胃肿瘤 PTEN基因 免疫组织化学  胃癌的发生发展与多种癌基因、抑癌基因变异相关。PTEN基因是人类新发现的第一个具有磷酸酯酶活性的抑癌基因,它对细胞的生长、浸润、转移有重要作用[1]。迄今研究发现,多种肿瘤中存在PTEN基因突变、缺失[1-2]。我们应用免疫组化SP法对56例胃癌组织中PTEN基因的表达情况进行检测,探讨其在胃癌组织中的表达及与肿瘤侵袭程度、淋巴结转移和预后的关系。报道如下。  1  材料与方法  1.1  材料  56例胃癌选自哈医大附属肿瘤医院1999~2005年手术标本,男41例、女15例,年龄30~75 岁,平均53.6 岁。所有病人术前均未接受化疗或放疗,术后经病理证实,并有完整临床资料。按WHO分级,其中高分化腺癌18例,低分化腺癌18例,粘液腺癌10例,印戒细胞癌10例。淋巴结转移:阳性24例,阴性32例。肿瘤侵及浆膜27例,未侵及浆膜29例。

  1.2  试剂及方法  全部标本均经10%中性甲醛固定,石蜡包埋,4μm厚连续切片。兔抗人 PTEN 多克隆抗体及生物素-链霉菌抗生物素 SP免疫组化试剂盒均购自北京中山生物公司,DAB显色剂购自福州迈新生物技术有限公司。取10例溃疡病标本的胃切端作对照,用0.01mol/L的PBS取代第一抗体进行孵育,作为空白对照。用已知阳性片作阳性对照。

  1.3  结果判断  癌细胞胞质内出现棕黄色颗粒为阳性,PTEN蛋白阳性表达位于细胞浆;每张切片检测5个视野(倍数×400),阳性细胞数<10%为(一),阳性细胞数占10%~40%为(+),阳性细胞数占40%~70%为(++),阳性细胞数>70%为(+++)。

  1.4  统计学处理  资料统计采用χ2检验、精确概率检验。全部数据均采用SPSS13.0软件分析处理。

  2  结果

  2.1  PTEN蛋白在各组织中的表达  PTEN蛋白在胃高分化腺癌及低分化腺癌的阳性表达见图1、图2,其在胃癌、正常胃粘膜组织中的阳性表达率分别为51.8%(29/56)、100.0(10/10)。两者之间有显著意义(P<0.05)。表明PTEN在胃癌发生发展过程起重要作用。

  图1  PTEN蛋白在胃高分化腺癌中阳性(略)

  图2  PTEN蛋白在胃低分化腺癌中阳性(略)

  2.2  胃癌组织中PTEN的表达与其病理生物学特征的关系  56例胃癌组织中PTEN蛋白阳性表达率为51.8%。高分化腺癌阳性率72.2%(13/18),低分化腺癌阳性率27.8%(5/18),粘液腺癌阳性率70.0%(7/10),印戒细胞癌阳性率40.0%(4/10),PTEN阳性表达率随肿瘤病理分级的上升而降低。高低分化腺癌之间有显著意义(P<0.05)。伴淋巴结转移的阳性率为29.2%(7/24),无淋巴结转移的阳性率为68.8%(22/32)。两者差异有显著性(P<0.05)。侵及浆膜层的阳性率为66.7%(18/27),未侵及浆膜的阳性率为37.9%(11/29)两者亦有显著性意义(P<0.05)(见表1)。

  表1  胃癌中PTEN的表达与临床病理参数之间的关系 略

 3  讨论    PTEN基因作为第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因,自发现起就受到众多研究者的重视。许多不同类型的肿瘤组织、移植瘤和肿瘤细胞系中都发现有PTEN的突变,其中黑色素瘤为8%,头颈癌为41%,胰腺癌为37%,甲状腺癌为35%[3]。各类癌的总的突变率5%~40%,这进一步支持了PTEN活性的改变与多种类型肿瘤的发生有着密切关系的观点。PTEN的突变类型可分为错义突变、截短突变、插入突变、无义突变和缺失突变,就其来源分为胚系突变和体细胞突变。此外,PTEN的突变率与某些肿瘤的恶性程度明显相关,与患者的预后有潜在关系。我们在56例胃癌组织中的研究发现PTEN基因的阳性表达率为51.8%,10例正常胃粘膜中100%表达,胃癌组织与正常胃粘膜的阳性率差别有统计学意义。胃癌组织中存在一定比例的PTEN蛋白的阴性表达,提示在胃癌的发生发展中,PTEN蛋白阴性表达可能起着重要作用。PTEN基因在胃癌组织的表达降低使得抑制正常胃粘膜细胞恶性转化的能力降低,细胞发生癌变、增殖能力增强,导致肿瘤的发生。PTEN基因在某些实体瘤的阴性表达有过报道,如胶质母细胞瘤[4]、前列腺癌[5]、恶性黑色素瘤[6]和乳腺癌等[7]。因为PTEN基因的突变率不是很高,应用免疫组化技术在胃癌组织中检测到的PTEN蛋白大部分病例可能为野生型而非突变型,PTEN蛋白的这一特点可能有一定的临床病理意义,即检测PTEN蛋白有可能成为判断胃癌生物学行为的指标。本研究中56例胃癌组织中PTEN基因的阳性表达结合临床病理特征分析发现PTEN基因在胃癌组织中的表达与年龄和性别无关(P>0.05);PTEN基因在低分化胃癌组织中的表达显著低于在高分化胃癌组织中的表达(P<0.05);在侵及浆膜层的胃癌组织中的表达显著高于未侵及浆膜的胃癌组织中的表达(P<0.05);在淋巴结转移的胃癌组织中的表达显著低于淋巴结未转移的胃癌组织中的表达(P<0.05),这说明PTEN基因在胃癌组织中的表达与组织的分化程度、浸润程度、淋巴结的转移相关。PTEN基因的表达降低使其对癌细胞增殖的抑制作用减弱,促进了癌细胞的浸润和转移,这与Sano等的研究结果是一致的。因而PTEN基因蛋白的表达状况可作为评价胃癌生物学行为的重要参考指标,特别在无淋巴结转移的胃癌中,检测其表达水平更有意义。

【参考文献】    [1] Steck PA,Pershouse MA,Jasser SA,et al.ledntification of a candidate tumour suppressor gene,MMAC1 at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers[J].Nat Genet,1997,15(40):356-362

  [2] Wang SI,Parsons R,lttmann M,et al,Homozygous deletion of PTEN tumor suppressor gene in a subset of prostate adenocarcinoma[J].Clin Cancer Res,1998,4(6):811-815

  [3] Okami K,Wu L.Alterations in Riggins G,aerodigestive tract tumors[J],Cancer Res,1998,58(3):9-511

  [4] Bostrom J,Cobbers JM,Wolter M,et al.Mutatio n of the PTEN tumor suppressor gene on a subset of glioblastomas bat not on meningiomas with loss of chromosome armlog[J],Cancer Res,1998:8(1):29-33

  [5] Cairms P,Okami K,Halachmi J,et al.Freguemt inactivation of PTEN in primary prostate cancer[J].Cancer Res,1997,57(22):4997-5000

  [6] Guldberg P,Thor Straten P,Birck A,et al.Disruption of the PTEN gene by deletion or mutation is a frequent event in malignant melanoma[J].Cancer Res,1997,7(17):660-663

  [7] Rhei E,Kang L,Bogomlniy F,et al.Mutation analysis primary of the putative Carcinomas tumor suppressor gene PTEN inbreast[J].Cancer Res,1997 Sepl,(15):3657-3659

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