紫杉醇联合顺铂双周和三周疗法治疗晚期非小细胞肺癌

    作者：赵文艳,邵 欢,钟 皎,曹洪富,王丽萍,缪建华    作者单位：江苏无锡市第二人民医院药剂科     【摘要】  目的 比较和评价紫杉醇联合顺铂双周和三周方案治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效和毒性。方法 经病理和细胞学证实的60例ⅢⅣ期NSCLC患者随机分为两组。双周疗法组(n=30例) 紫杉醇80 mg/m2，顺铂40 mg/m2ivgtt d1,8，第21天重复；三周疗法(n=30例) 紫杉醇140 mg/m2，顺铂60 mg/m2ivgtt d1，第21天重复。测定给药后3，12，24 h的血药浓度，并评价经化疗2周期后的疗效和毒副反应。结果 双周疗法和三周疗法的有效率分别为40.0％和33.3％，差异无统计学意义，但双周疗法的毒副反应发生率较低。结论 紫杉醇联合顺铂双周方案治疗晚期NSCLC较三周疗法更为安全有效，患者易于接受，适用于临床，值得增加病例数做深入研究。

    【关键词】  非小细胞肺癌；紫杉醇；顺铂；双周疗法；三周疗法

    Double and Threeweek Regime of Paclitaxel Combined with Cisplatin in Treatment of Advanced Nonsmall Cell Lung Cancer

    ZHAO Wenyan, SHAO Huan, ZHONG Jiao, CAO Hongfu, WANG Liping, MIAO Jianhua

    Depart ment of Pharmacy, The Second People's Hospital of Wuxi,Wuxi 214002,ChinaAbstract：Objective   To evaluate the efficacy and toxicity of paclitaxel combined with cisplatin in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) by double and threeweek regime.Methods  Sixty patients with locally advanced (stageⅢ) or metastatic (stage Ⅳ) NSCLC were enrolled into the study and divided to two groups. Double week regime(n=30): paclitaxel 80 mg/m2, cisplatin 40 mg/m2 ivgtt d1,8，and it was repeated at d 21. Threeweek regime (n=30): paclitaxel 140 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 ivgtt d1 and it was repeated at d 21. A HPLC method was established for the determination of paclitaxel at 3,12, 24 h after administration, and evaluate the efficacy and toxicity after two chemotherapy cycles.Results  The overall response rate of double week regime and threeweek regime were 40.0% and 36.7%, respectively, there was no statistic difference, but the main toxicities of double week regime were lower.Conclusion  Double week regime is a better method for the treatment of advanced NSCLC, it could increase patients for further study.

    Key words：NSCLC；Paclitaxel；Cisplatin；doubleweek regime；threeweek regime

    肺癌是当今世界最常见的肿瘤,近年来在我国发病率和死亡率增幅最大,已占恶性肿瘤死亡的第一位。其中非小细胞肺癌约占70%, 就诊时70%～80%为进展期疾病,而且大多数患者就诊时已属晚期，主要采用以化疗为主的综合治疗。由于化疗效果不尽人意，故寻找高效低毒的化疗方案一直是肿瘤临床界关注的课题之一。

    紫杉醇联合顺铂治疗晚期NSCLC是临床上应用较多的化疗方案之一。一般采用3周1次给药，21天重复的三周疗法，但毒副反应发生率高，病人身体损伤较大。因此，我们试用紫杉醇联合顺铂第1，第8天给药，第21天重复，组成双周方案治疗晚期NSCLC并与三周方案进行比较。

    1  材料与方法

    1.1  材料

    1.1.1  病例选择

    (1)患者需签署知情同意书；

    (2)年龄：18～75岁；

    (3)有组织学或细胞学证实的(局部的或系统的)非小细胞支气管癌(腺癌或未分类的非小细胞肺癌), 细胞标本可以通过支气管镜刷检或活检获得,若有可测量或可评价病灶,胸膜积液的细胞样本也可以。

    (4)患者肺部应有X线或CT可测量或可评估病灶。

    (5)ECOG评分0～2。

    (6)预计生存期 >12周。

    (7)血液学、肝肾功能正常。中性粒白细胞计数>1 500/mm3，血小板 >100 000/mm3，血红蛋白>8 g/mm3，转氨酶< 3×正常值上限，胆红素<1.5×正常值上限，肌酐<1.5 mg/dl。

    1.1.2  一般资料  病理或针吸细胞学确诊不能手术的晚期NSCLC 60例，随机分成双周疗法组（A组）和三周疗法组（B组）。A组30例，男22例，女8例；年龄36～68岁，平均年龄60.4±4.6岁；腺癌16例，鳞癌11例，腺鳞癌2例，肺泡细胞癌1例；Ⅲ期21例，Ⅳ期9例；初治17例，复治13例。B组30例，男20例，女10例；年龄45～75岁，平均62.2±5.2岁，腺癌17例，鳞癌10例，腺鳞癌1例，肺泡细胞癌2例；Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；初治16例，复治14例。两组患者临床特征差异无统计学意义。

    所有病例均有作为疗效评价的可测量病灶，以前未用含紫杉醇方案化疗，未放疗；Karnofsky评分≥60分;血像、肝肾功能、心功能无显著异常, 无化疗禁忌。

    1.2  方法

    1.2.1  治疗方法  A组：紫杉醇80 mg/m2，顺铂40 mg/m2ivgtt d1, 8，第21天重复。B组：紫杉醇注射液140 mg/m2，顺铂60 mg/m2ivgtt d1，第21天重复。

    紫杉醇注射液用于顺铂前3小时滴注，化疗前常规使用地塞米松，苯海拉明抗过敏及格拉斯琼止吐；血液毒性用集落刺激因子处理，严重血小板减少及贫血，给予成分输血。

    1.2.2  血药浓度测定  患者停止静脉滴注紫杉醇后，于3、12、24 h各取静脉血4 ml(肝素抗凝)，血浆样品经提取处理后用HPLC测定其血药浓度[1]。

    1.2.3  疗效及毒副反应评价  按WHO实体瘤疗效通用标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），无变化（NC）和进展（PD），CR，PR为有效。毒副反应评价按WHO抗癌药物毒性反应分度(0－4度)的统一标准进行评定。两组均在化疗2周期后作首次疗效评价，无肿瘤增大表现者，继续化疗；以后每2周期评价疗效1次；发现肿瘤进展，终止观察。

    1.2.4  统计学方法  χ2检验（Fisher确切概率法），SAS 8.1软件处理，P≤0.05认为差异有统计学意义。

    2  结果

    2.1  血药浓度  见表1。表1  双周与三周疗法方案给药后3个时间点的血药浓度表2  紫杉醇联合顺铂双周与三周疗法方案治疗晚期非小细胞癌疗效比较

    2.2  近期疗效

    全部患者均完成2周期以上化疗，可评价疗效。A组总有效率（RR）40.0％（12/30）。B组总有效率（RR）33.3％（10/30）。组间RR差异无统计学意义。初治患者A组17例，CR 2例，PR 6例，RR为47.1％（8/17）；B组16例，CR 1例，PR 5例，RR为37.5%(6/16)。两组初治患者均无肿瘤进展，组间差异无统计学意义。复治患者无CR，A组13例，PR 4例，RR为30.8%（4/13）；B组14例，PR 4例，RR为28.6%（4/14），组间差异无统计学意义。

    2.3  毒副反应

    所有病例均进行毒性评估,结果见表3。表3  紫杉醇联合顺铂双周与三周方案治疗晚期非小细胞癌毒副反应比较

    3  讨论

    紫杉醇为一种新型植物类抗肿瘤药物，其作用机制是通过促进细胞微管聚合成团块和束状并使其稳定，将癌细胞停滞于M期和G2期，从而阻碍细胞分裂及增殖，达到抗肿瘤的目的[2]。紫杉醇对NSCLC有较高的活性，单药化疗对晚期NSCLC的有效率为21％～31％[3，4]。

    紫杉醇联合顺铂治疗晚期NSCLC是目前较具疗效而广泛应用的化疗方案之一[5]。一般采用3周1次给药，21天重复。疗效虽较满意，但毒副反应发生率高，患者骨髓抑制常见且严重，易造成化疗中断，不利于病人接受长期治疗。有报道[6]称紫杉醇3周方案化疗，患者中性粒细胞减少达90％以上，Ⅳ度可达52%。国内报道[7]，白细胞减少发生率为65.1％，Ⅲ～Ⅳ度为21.9％，血小板减少19.3％，发热6.4％。基于此，为了减轻毒副反应获得更好的临床收益，我们试用紫杉醇联合顺铂第1，第8天给药，第21天重复，组成双周方案治疗晚期NSCLC并与三周方案进行比较。从表2结果显示紫杉醇联合顺铂的双周疗法治疗晚期NSCLC的疗效较为满意，有效率达40.0％高于三周疗法方案对照组，虽无统计学意义，但其毒副反应的严重程度显著降低。通过表3结果，观察到三周疗法组总的以及重度（Ⅲ－Ⅳ度）毒副反应发生率明显高于双周疗法组，双周疗法虽然毒副反应依然常见，但多属轻度，重度反应很少发生，无1例Ⅳ度毒副反应发生，患者容易接受，耐受性良好，尤其是严重血液学毒性很少发生。三周疗法组中8例曾因此而延迟化疗，而双周疗法组无1例因此延迟给药，治疗进展顺利。

    紫杉醇的有效治疗血药浓度为0.01～0.1 umol/L即8.5～85 ng/ml (前者为体外放射增敏浓度，后者为骨髓抑制浓度)。从表1的结果可以看出，三周疗法患者的血药浓度在给药后的12 h仍大于抑制骨髓的最低浓度，其容易导致严重骨髓抑制，并发感染，限制化疗的顺利进行，因此三周疗法的毒副反应的发生率明显较双周疗法多，这与血药浓度呈正相关的结果。

    本研究中三周方案组毒副反应发生率要高于国内的文献报道，可能与患者一般状况差，病期晚，对化疗耐受不良有关且本研究中复治患者比例相对较高，存在骨髓等重要脏器储备功能低下等因素。实验研究以及临床验证[811]，增加给药频率可以增加药物与肿瘤细胞的接触时间，提高杀伤比率，减少耐药；同时减少单次给药剂量可以降低血药浓度，从而减轻毒副反应。因此，双周疗法通过减少单次给药剂量和增加给药频率，提高了疗效，降低了毒性。

    综上，紫杉醇联合顺铂双周给药方案，治疗晚期NSCLC近期疗效满意，毒副反应较少，有良好的安全性，与三周疗法比减少了毒副反应，改善了患者的生活质量，有利于病人长期接受治疗。因此，双周疗法的方案值得进一步扩大病例继续深入研究，从而指导临床合理用药。

【参考文献】[1] Huizing MT, Rosing H, Koopman F, et al. Highperformance liquid chromatographic procedures for the quantitative determination of paclitaxel in human urine[J].J Chromatogr B, 1995, 664(2)：373382.

[2] Milross CG, Mason KA, Hunter NR, et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel[J]. J Natl Cancer Inst,1996, 88(18):13081314.

[3] Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al. Paclitaxel and carboplatin in combination in the treatment of advanced nonsmallcell lung cancer; A phase Ⅱtoxicity, response, and survival analysis[J]. J Clin Oncol, 1995, 13(8): 1860.

[4] 吴海鹰，管忠震，何友兼. 国产紫杉醇治疗恶性肿瘤的Ⅲ期临床研究报告[J].肿瘤，1998，18（6）：394399.

[5] Kroep JR, Smit EF, Giaccone G, et al. Pharmacology of the paclitaxelcisplatin, gemcitabinecisplatin, and paclitaxelgemcitabine combinations in patients with advanced nonsmall cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol.2006, 58(4): 509516.

[6] McGuire WP, Rowinskt EK. Paclitaxel in cancer treatment[M]. 1ST. New York: Marcel Dekker, 1995. 124130.

[7] 李文军.紫杉醇不良反应文献综述[J].药物流行病学杂志，2002, 11(4): 187188.

[8] Jordan MA, Wendell K, Gardiner S, et al. Mitotic block induced in hela cells by low concentration of paclitaxel(Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death[J]. Cancer Res, 1996, 56(4): 816825.

[9] Koumakis G, Demiri M, Barbounis V, et al. Is weekly paclitaxel superior to paclitaxel given every 3 weeks? Results of a phaseⅡtrial[J]. Lung Cancer, 2002, 35(3): 315317.

[10]Lustberg MB, Edelman MJ. Optimal duration of chemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer[J].Curr Treat Options Oncol，2007, 8(1): 3846.

[11]Okamoto H, Watanabe K.Medical treatment for stage III nonsmallcell lung cancer (NSCLC)[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2007, 34(6): 841848.