宫颈癌放射治疗临床研究进展

    作者：方绳权综述, 张洁清审校    作者单位：南宁，广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科     【关键词】  宫颈肿瘤；治疗；放射疗法

    宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，放射治疗在宫颈癌治疗中占有重要地位，大约80％的宫颈癌患者需要放射治疗作为单独治疗或综合治疗手段之一。近年来，随着放射治疗设备的不断更新，宫颈癌放射治疗技术亦日益革新。现将近年来学者关于宫颈癌放射治疗中的热点研究进展综述如下：

    1  体外照射的新发展

    1.1  三维适形放疗（3DCRT）和调强放疗（IMRT）

    随着计算机技术的发展,近年出现了三维适形照射治疗(threedimensional conformal radiation therapy ，3DCRT) 、调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT) 等新技术,并应用于宫颈癌的治疗。3DCRT是射线高剂量区域与临床病变靶区形状高度一致的一种现代肿瘤放射治疗手段,根据CT扫描三维重建图像资料,由放射治疗师筛选射线入射方向和形状,调整剂量分布,使90%等剂量曲线包绕全部的计划照射区,以使整个肿瘤组织能够受到较均匀的照射,并最大限度地减少对周围正常组织的放射量。IMRT则通过改变相应形状射野内的射束强度使剂量分布在三维上适合靶区,同时将正常组织的剂量减至最小,因而具有分别调节肿瘤靶区和邻近敏感器官照射程度的独特优势,对膀胱、直肠、脊髓等均有较好的保护作用。采用3DCRT 及IMRT治疗宫颈癌能够增加肿瘤靶区治疗剂量，降低正常组织受照剂量，从而提高患者局部控制率、远期生存率和生存质量,二者被认为是21世纪宫颈癌放射治疗的趋势和方向［1,2］。

    Yamazaki A等［1］将74例宫颈癌患者随机分两组，均予50Gy分25次全盆照射，对比研究后认为用于宫颈癌其优势在于运用侧野能更好地减少直肠和膀胱的照射体积剂量，四个固定适形野照射较前后野照射显著地降低了下肢浮肿和肠道后遗症。Mutic等［2］运用PETCT融合技术，确定阳性淋巴结位置及相邻组织，对4例腹主动脉旁淋巴结阳性的宫颈癌病例进行IMRT放疗，与常规放疗方案相比，腹主动脉旁淋巴结剂量由45 Gy提高到59.4 Gy，盆腔剂量为50.4 Gy，同时配合后装治疗，结果提示IMRT在增加淋巴结区剂量同时，周围关键组织剂量得到控制。D’ Souza WD等[3]给10例宫颈癌术后患者全盆放射剂量分别为45 Gy分25次、50.4 Gy分28次、54 Gy分30次，然后比较使用IMRT治疗和常规放疗时小肠、直肠、膀胱受量，结果表明给予中等剂量(40～45 Gy)时，应用IMRT计划使正常组织受照体积显著减少，但当剂量增至≥55 Gy时，应用IMRT计划，处方剂量稍有增加，正常组织受照体积都会显著增大。该研究证实了子宫切除术后应用IMRT行全盆照射时剂量增加到54 Gy在理论上是可行， IMRT计划比传统计划更能减少正常组织受损的风险，显著降低小肠、膀胱和直肠的受照剂量。Chen MF等［4］将68例宫颈癌术后需放疗的患者随机分两组，33例行IMRT，35例行常规四野放疗，68例患者均同时予顺铂增敏化疗，结果显示IMRT组胃肠及泌尿系统的毒副反应明显减轻，病人也有更好的耐受。

    1.2  放射剂量的非常规分割研究

    时间－剂量因子的研究是宫颈癌放射治疗中的重要课题，一直倍受学者关注。20世纪30年代，法国科学家提出每天照射1次，每次1.8～2.0 Gy，每周5次的经典外照射模式，即常规分割放疗（conventional fraction radiotherapy, CFR）。近年来，经与不同方法分割照射比较，发现通过不同分割照射在不增加组织损伤的前提下提高了局部控制率。

    超分割放疗(hyperfractionation radiation therapy,HRT)是减少每次的照射剂量，增加每天的照射次数，在不增加晚反应组织损伤的基础上提高总剂量，一般每天2次，每次1.15～1.25 Gy，每周5天，两次照射间隔时间≥4～6 h。Grigsby P等［5］前瞻性研究81例Ⅰb～Ⅳa宫颈癌患者,予每天2次，每次1.2 Gy,每周5天全盆放疗,并结合近距离放疗,对其随后的生存率和毒性反应进行了长期的追踪随访，结果不仅肯定了HRT治疗宫颈癌的可行性后，还表明超分割放疗结合近距离放疗相对于CFR在照射子宫旁组织，剂量上高出10%，且宫旁组织能耐受，所产生的疗效表现相同或高于CFR对骨盆的照射产生的疗效。

    加速超分割放疗(hyperfractionation accelerated radiation therapy,HART)为每天照射2～3次，分割剂量和总剂量低于常规分割，总疗程缩短，两次照射间隔≥6 h。其生物学基础为：①减少疗程中肿瘤细胞的加速再增殖；②降低分割剂量以保护晚反应组织；③使晚反应组织的亚致死性损伤尽可能地修复。目前用于宫颈癌放射治疗主要有同时小野加量加速超分割放疗和后程加速超分割放疗。

    同时小野加量加速超分割放疗是在大野(包括原发灶和淋巴引流区)照射的某一时间加用小野(仅包括临床肿瘤灶)。Kavanagh BD等［6］使用该方法对20例Ⅲ期宫颈癌进行前瞻性临床研究，5周内分25次全盆外照射，1.8 Gy/次，剂量45 Gy,在后3周的周一、三、五全盆外照射后6 h小野加量，1.6 Gy/次,共9次,剂量14.4 Gy,此小野包括宫旁组织和宫颈原发部位，并常规结合腔内后装放疗,结果显示出了该治疗方法能改善局部控制率，不增加严重并发症，但需要扩大病例继续研究。Matsuura K等［7］通过对7例拒绝常规腔内后装放疗的患者在三维适形下单纯进行加速超分割治疗，剂量为60～70.8 Gy，结果显示疗效肯定，这为不适宜后装放疗的患者治疗提供了新思路。

    后程加速超分割放疗主要基于，临床资料显示肿瘤加速再增殖主要发生在中、后疗程，因此，在疗程前半段采用常规分割照射，后程缩野加速超分割照射，而前半段常规放疗可刺激早反应组织加速增殖，有益于后程耐受加速放疗。

    2  腔内后装放疗革新

    2.1  三维后装治疗（3D Brachytherapy Treatment）计划系统应用

    随着电脑和影像技术的发展，基于正、侧位X光片的二维后装治疗计划系统将逐渐被基于CT,MRI,PET影像的三维后装治疗计划系统所取代。三维后装治疗计划系统的广泛应用，使研究宫颈癌腔内后装治疗中靶区和正常组织相互关系以及剂量分布变得精确和直观，实现了后装治疗的三维剂量优化、个体化和可视化。由于宫颈癌腔内后装治疗的主要并发症是放射性直肠炎和放射性膀胱炎，并发症的出现使治愈率和患者治疗后生存质量下降。直肠并发症的主要相关因素有直肠受照总剂量、体积和剂量率，其中最重要的因素是受照剂量［8］。采用三维后装治疗计划系统能明显减少直肠、膀胱并发症［9］。

    Wachter等［10］用PLATO三维后装计划系统，研究CT、MRI和X光片进行计划设计时，靶区和正常组织受照剂量关系，结果表明，在保持直肠、膀胱受照剂量不变且在耐受剂量范围内，采用CT的三维计划能使靶区剂量平均提高到X光片时的1.2倍；采用MRI又比CT更能提高靶区剂量(138%∶124%)。

    Mutic等［11］将PET应用到宫颈癌腔内后装治疗的研究表明，用PET图像重建施源器的径向精度好于2 mm，纵向精度与其扫描像素大小4.3 mm一致。PET的优势在于能准确反映空间几何关系和准确地确定病例灶的范围，其不利之处在于扫描时间太长、使整个计划过程延长，且空间分辨率不如CT，但与CT、MR结合，其优势突出。

    2.2  放射源锎（252cf）的研究

    传统腔内治疗是利用腔内后装技术,采用低剂量射线的腔内治疗。随着辐射与防护技术的发展,近年来多采用高剂量率射线治疗宫颈癌,这种高剂量率射线治疗优势在于：治疗时间短、疗效确切、并发症少,受到医护人员及患者的欢迎。目前国内大多数医院采用易于防护、半衰期短的192Ir为放射源。20 世纪70 年代美国、俄罗斯等国家已开始252Cf后装治疗宫颈癌的临床工作。为中子源，优于γ线之处在于对氧依赖性小，对肿瘤内低氧状态的细胞有强的杀灭效应。Marjina等报道252Cf后装放疗治疗Ⅲ期宫颈癌5年生存率达70.9%,明显高于60Co(52.8%)及137Cs(67.%)。Tacev等［12］将227例Ⅱb、Ⅲb宫颈癌随机分两组，其中117例患者行252锎后装放疗，110例患者用传统的γ线后装放疗，前者5年生存率达75.2%，明显高后者（56.3%）。

    3  放射治疗与其他治疗手段相结合的综合治疗

    3.1  同步放化疗

    同步放化疗（chemoradiotherapy）是在不间断放疗的同时进行化疗。目前绝大多数的学者认为同步放化疗治疗宫颈癌要优于单纯放疗，可提高生存率，降低复发率。Lorvidhaya等[13]将926例局部晚期宫颈癌(ⅡbⅣa期)随机分为4组:传统放疗、放疗加辅助化疗、放疗加同步化疗、放疗加同步化疗加辅助化疗。同步放化疗组的5年生存率和局部复发率与传统放疗组相比差异有统计学意义，各组转移率差异无统计学意义。同时也表明同步放化疗的疗效优于放疗加辅助化疗。Ohara 等［14］回顾性分析了45例宫颈鳞癌患者行单独放疗，13例行同步放化疗，结果发现:对于直径>5.0 cm的肿瘤，同步放化疗的肿瘤消退率(肿瘤时间体积缩减曲线的斜率)大于单独放疗。MeYeon Lee等［15］通过回顾性分析，认为同步放化疗（紫杉醇或卡铂）能明显提高3年无瘤生存率及近期反应率。

    中晚期宫颈癌的治疗效果迄今仍较差，长期存活率不超过40%，复发者的存活率则更低，不超过35%[16]。这主要是因为局部控制失败和远处转移，同步放化疗通过降低局部治疗失败的发生改善宫颈癌患者的预后。大多数学者将同步放化疗作为局部进展期宫颈癌(Ⅰb2Ⅳa期)的首选治疗；对复发宫颈癌及早期高危宫颈癌的预后也有明显改善，对不能耐受手术的局部进展型宫颈癌患者，术前行同步放化疗可增加手术机会［1719］。

    3.2  新辅助化疗

    新辅助化疗(neoadjuvant ，NACT)是指在手术或放疗之前给予的全身化疗，也称早期化疗。迄今为止关于放疗前NACT的研究较多，多数文献研究表明，放疗前行NACT者与单纯放疗相比较，NACT有较高的近期反应率，而对长期生存无改善；有研究显示，前者的生存率低于单纯放疗组；也有个别研究显示NACT加放疗的治疗效果优于单纯放疗（包括近期反应率和长期生存率） [20，21]。Tzioras S等[22] 通过对65个符合条件的随机临床实验（共11 180例患者）进行Mate分析，认为NACT在改善患者生存率上并未获得令人鼓舞的证据，但有些证据显示在近期反应率中获益。

    NACT对长期生存无明显改善，目前原因尚不十分清楚，可能与延迟盆腔放疗时间有关。 Timotheadou等[23]将宫颈癌行NACT联合根治性放疗与单纯行根治性放疗相比较，系统回顾并分析了相关的18项随机的临床试验（包括2 074例患者，NACT的化疗方案均以DDP为主要化疗药物)，虽然总的结果不支持局部晚期宫颈癌在放疗前行DDP为基础的NACT，但进一步分析表明，放疗前NACT的化疗的间隔时间和DDP的剂量是影响NACT的疗效的重要因素。短疗程，大剂量的化疗，将减少肿瘤细胞再增殖的干扰，而长疗程，小剂量的化疗，将增加肿瘤细胞再增殖的干扰。

    3.3  放疗与手术相结合新进展

    手术与放疗联合在宫颈癌治疗中被广泛应用，但腹主动脉旁、骼总或盆腔多组淋巴结转移者，术后行延伸野照射容易引起肠道并发症，大大制约了盆腔照射剂量和降低治疗效果。随三维适形和调强放疗的技术应用，肠道并发症明显减少，使盆腔放射受量增加成为可能[4]。

    缩小手术范围可以降低手术危险性,减少术后并发症。 近年来，不少学者开始积极探索对于Ⅱa期以下的患者采用子宫全切术加术后放疗或放疗加放疗后子宫全切术的研究。从理论上讲亚临床病灶及残存癌细胞可被放射线或化疗药物杀死,宫颈癌的治疗有可能像乳腺癌一样,由局部切除加放疗取代根治手术。Munstedt K等[24]对比研究了288例行子宫根治术加盆腔淋巴结清扫术（术后行或不行辅助性放疗）与单纯子宫切除术加辅助性放疗的患者，KaplanMeier法计算无瘤生存率和总存活率。结果显示：子宫根治术与单纯子宫切除加放疗组相比，两组总存活数差异无统计学意义。但目前尚无这方面多中心、大规模随机研究报道,因而尚需进一步验证。

    毫不讳言，近年来针对提高宫颈癌放射治疗疗效的研究不少，也取得了可喜的成就，但其总体的生存率提高并不近人意。目前宫颈癌放射治疗失败的主要原因仍为局部治疗失败 。因此，如何提高靶区设计的准确性，如何提高照射野内剂量均匀性、合理衔接内外照射，如何将手术、放疗、化疗有机结合，以提高局控率、减少复发率，仍是提高宫颈癌放射治疗疗效的关键所在。

【参考文献】［1］Yamazaki A, Shirato H, Nishioka T，et al. Reduction of late complications after irregularly shaped fourfield whole pelvic radiotherapy using computed tomographic simulation compared with parallelopposed whole pelvic radiotherapy[J]. Jpn J Clin Oncol，2000，30(4):180184.

［2］ Mutic S, Malyapa RS, Grigsby PW,et al. PETguided IMRT for cervical carcinoma with positive paraaortic lymph nodesa doseescalation treatment planning study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55(1):2835.

［3］ D'Souza WD, Ahamad AA, Iyer RB, et al. Feasibility of dose escalation using intensitymodulated radiotherapy in posthysterectomy cervical carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，61(4):10621070.

［4］Chen MF, Tseng CJ, Tseng CC,et al. Clinical outcome in posthysterectomy cervical cancer patients treated with concurrent Cisplatin and intensitymodulated pelvic radiotherapy: comparison with conventional radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2007，67 (5):14381444.

［5］ Grigsby P, Winter K, Komaki R,et al. Longterm followup of RTOG 8805: twicedaily external irradiation with brachytherapy for carcinoma of the cervix[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(1):5157.

［6］ Kavanagh BD, Segreti EM, Koo D,et al. Longterm local control and survival after concomitant boost accelerated radiotherapy for locally advanced cervix cancer[J].Am J Clin Oncol， 2001，24(2):113119.

［7］ Matsuura K, Tanimoto H, Fujita K,et al. Early clinical outcomes of 3Dconformal radiotherapy using accelerated hyperfractionation without intracavitary brachytherapy for cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2007，104(1):1114.

［8］ Milutin B,Jovan B,Zoran K. Rectal dosimetry in intracavitary applications of cervix carcinoma: Comparison of two methods[J].Archive of Oncology,2002,10(4)：253259.

［9］ Beriwal S, Kim H, Heron DE, et al. Comparison of 2D vs. 3D dosimetry for Rotte 'Y' applicator high dose rate brachytherapy for medically inoperable endometrial cancer[J].Technol Cancer Res Treat， 2006，5(5):521527.

［10］WachterGerstner N, Wachter S, Reinstadler E,et al. Bladder and rectum dose defined from MRI based treatment planning for cervix cancer brachytherapy: comparison of dosevolume histograms for organ contours and organ wall, comparison with ICRU rectum and bladder reference point[J].Radiother Oncol，2003，68(3):269276.

［11］Mutic S, Grigsby PW, Low DA, et al. PETguided threedimensional treatment planning of intracavitary gynecologic implants[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52(4):11041110.

［12］Tacev T, Ptácková B, Strnad V.Californium252 (252Cf) versus conventional gamma radiation in the brachytherapy of advanced cervical carcinoma longterm treatment results of a randomized study[J].Strahlenther Onkol,2003,179(6):377384.

［13］Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi S,et al.Concurrent mitomycin C, 5fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55(5):12261232.

［14］Ohara K, Tanaka YO, Tsunoda H,et al. Preliminary estimation of treatment effect on uterine cervical squamous cell carcinoma in terms of tumor regression rate: comparison between chemoradiotherapy and radiotherapy alone[J].Radiat Med，2005，23(1):2529.

［15］MeYeon Lee, HongGyun Wu, Kyubo Kim,et al.Concurrent radiotherapy with paclitaxel/carboplatin chemotherapy as a definitive treatment for squamous cell carcinoma of the uterine cervix[J].Gynecologic Oncology ,2007，104(1):9599.

［16］Rein DT, Kurbacher CM, Breidenbach M,et al. Weekly carboplatin and docetaxel for locally advanced primary and recurrent cervical cancer: a phase I study[J]. Gynecol Oncol，2002，87(1):98103.

［17］Windschall A, Ott OJ, Sauer R,et al. Radiation therapy and simultaneous chemotherapy for recurrent cervical carcinoma[J].Strahlenther Onkol，2005，181(8):545550.

［18］Shibata K, Kikkawa F, Suzuki Y, et al. Usefulness of preoperative chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma[J].Gynecol Obstet Invest，2004，57(2):9399.

［19］Ryu HS, Chun M, Chang KH,et al. Postoperative adjuvant concurrent chemoradiotherapy improves survival rates for highrisk, early stage cervical cancer patients[J]. Gynecol Oncol，2005，96(2):490495.

［20］Maneo A, Colombo A, Landoni F, et al. Treatment of stage ⅢB cervical carcinoma. A comparison between radiotherapy, concurrent chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy[J].Minerva Ginecol，2005，57(2):141152.

［21］Saito T, Takehara M, Lee R,et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, aclacinomycin A, and mitomycin C for cervical adenocarcinomaa preliminary study[J]. Int J Gynecol Cancer，2004，14(3):483490.

［22］Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E,et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis[J].Cancer Treat Rev，2007，33(1):2438.

［23］Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer[J]. Eur J Cancer，2003，39(17):24192421.

［24］Münstedt K, Johnson P, von Georgi R,et al. Consequences of inadvertent, suboptimal primary surgery in carcinoma of the uterine cervix[J]. Gynecol Oncol，2004，94(2):515520.