DCEPT方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤疗效观察

作者：袁振刚    作者单位：200003上海,第二军医大学附属长征医院血液科     【摘要】  目的 观察DCEPT方案挽救性治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的疗效。方法 28例复发或难治性骨髓瘤患者，接受地塞米松（20～40）mg/d，环磷酰胺200mg/d，鬼臼乙叉甙 40mg/m2，顺铂每天10mg/m2，第1～4天，静脉注射；沙利度胺（100～200）mg/d，每晚顿服； 4周为1个疗程，至少2个疗程。结果 2个疗程后18例患者获得不同程度的缓解，总有效率为64.3%，其中 VGPR 4例（14.3%）， PR 14例（50.0%）。伴有髓外侵犯的9例患者中4例髓外肿块完全消失，2例明显变小，有效率为66.7％(6/9)。最常见的非血液学毒性为恶心、呕吐（32.1%），其次为便秘（25.0%）。结论 DCEPT是一种有效的、能耐受的挽救性治疗复发或难治性骨髓瘤的方案，尤其对骨髓瘤髓外侵犯疗效肯定。

    【关键词】  多发性骨髓瘤 顺铂 沙利度胺

    多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）至今仍然是一种不能治愈的疾病，其中位生存期仅为3～4年[1]。尽管大剂量化疗及造血干细胞移植治疗能提高完全缓解率及延长生存期，沙利度胺在MM中的应用令人鼓舞，靶向治疗新药硼替佐米给MM患者带来了希望，但几乎所有患者最终复发或发展为难治性MM。为此，我们采用DCEPT方案治疗28例复发或难治MM患者，取得较好的疗效，现将结果报道如下。

    1 资料与方法

    1.1  临床资料

    自2003年以来在我科接受治疗的28例复发或难治性MM患者（男19例，女9例）。患者的中位年龄49岁（29～73岁）；IgG型13例，IgA型6例，IgD型2例，轻链型4例，未分泌型3例；中位疾病诊断时间为11个月（2～62月）。诊断时DurieSalmon分期为：ⅢA期25例，ⅢB期3例；治疗前骨髓瘤细胞所占中位比例为0.12（0.04～0.90）。所有患者均接受至少2个疗程以上的标准化疗（含美法仑方案或VAD 方案等），最多曾接受19次化疗；4例曾接受自体外周血干细胞移植；13例患者接受过沙利度胺治疗。9例患者伴髓外侵犯，包括肝脏、中枢、肺部及皮肤或软组织等。治疗时预计生存期超过3个月，无重要脏器衰竭，特别是肾功能正常（肌酐<140μmol/L）。

    1.2  治疗方案

    参照文献[2]作剂量调整并联合沙利度胺。具体如下：地塞米松（Dexamethasone,D），20～40mg/d，环磷酰胺（Cyclophosphamide,C）200mg/d，鬼臼乙叉甙（Etoposide,E）每天40mg/m2，顺铂（Cisplatin or Platinol,P）每天10mg/ m2，d1,4，静脉注射；沙利度胺（Thalidomide,T）100～200mg/d，每晚顿服。4周为1疗程，至少接受2个疗程化疗。治疗前ANC>1.0×109/L，PLT>40×109/L，肌酐<140μmol/L，不达标时推迟疗程。治疗过程中充分水化，碱化；合并神经中枢侵犯的患者给予氨甲喋呤或阿糖胞苷联合地塞米松每周2～3次，鞘内注射。

    1.3  疗效评估

    疗效评估参照IMWG（International Myeloma Working Group）制定的MM疗效判定国际统一标准[3]，稍作调整分为完全缓解(complete response,CR)、很好的部分缓解(very good partial response,VGPR)、部分缓解(partial response，PR)，病情稳定(stable disease,SD）和病情进展（progressive disease，PD）。

    1.4  不良反应观察

    按NCI CTCAE标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE version 3.0.）判断不良反应。

    2 结果

    2.1  疗效观察

    所有患者均接受了至少2个疗程的DCEPT方案，最多者接受了6个疗程的方案。 2个疗程后18例患者获得不同程度的缓解，总有效率为64.3%，其中 VGPR 4例（14.3%），PR 14例（50.0%）。SD 6 例（21.4%），PD 4例（14.3%）；伴有髓外侵犯的9例患者除2例进展外（包括1例中枢侵犯），4例髓外肿块完全消失，其中1例伴肝脏多发侵犯的患者经1个疗程化疗后肝脏病灶全部消失，随访已7个月，无复发；2例明显变小，总有效率为66.7％（6/9）；1例头痛症状改善（中枢侵犯）同时伴M蛋白明显下降。

    2.2  不良反应

    28例患者中，9例（32.1％）有不同程度的恶心或呕吐；7例（25.0％）出现便秘，NCI CTCAE分级均为2级以下；6例（21.4％）出现头晕、乏力，未经特殊处理自行缓解；5例有不同程度的双下肢水肿，CTCAE分级1～2级，经利尿处理后恢复。3例出现周围神经病变，表现为四肢末端麻木，CTCAE分级为1～2级。2例肌酐轻度升高（分别为142μmol/L、167μmol/L）。ALT/AST升高3例，经保肝及对症处理后恢复；与用药有关或可能有关的感染6例，1例为3级。未观察到明显的骨髓抑制，血象大多在2周内恢复到基线水平。无1例因为不能耐受而未完成2个疗程化疗，也未观察到深静脉栓塞（DVT）发生。

    3 讨论

    对于既往经过反复治疗的复发或难治性MM患者，尤其是伴髓外侵犯的患者，目前尚无特别有效的治疗手段，预后较差。Talamo等[4]报道了出现胃肠道侵犯的24例MM患者，其中位生存期为7个月（1～54月），其中13例经自体造血干细胞移植治疗后的中位生存期也仅为7个月。硼替佐米是一个很有前景的药物，其联合地塞米松治疗复发或难治性MM的有效率为87.5%[5]，但费用较高。沙利度胺治疗MM的作用已为人所知，Singhal等[6]报道单药治疗84例难治及复发性MM的有效率32.0％。为此，我们在用于造血干细胞移植动员的DCEP方案的基础上[2]，联合沙利度胺组成DCEPT方案并作剂量调整治疗复发或难治性MM，2个疗程的总有效率为64.3%，包括4例VGPR，对伴髓外侵犯的MM疗效达66.7%，疗效满意。

    DCEPT对曾反复使用以美法仑为主的方案、VAD方案甚至TD方案的患者仍有较好疗效，可能与方案中的顺铂有关，因为本组中有13例既往曾接受过沙利度胺单药或联合其他药物如地塞米松的治疗。顺铂为铂的金属络合物，主要作用为干扰DNA复制，也可与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药，对D0期肿瘤细胞有较强的杀伤作用，是治疗多种实体瘤的一线用药。而耐药MM细胞为分化终末期细胞，大多处于D0期，推测顺铂对这些细胞仍有杀伤作用可能是对复发或难治性及伴髓外肿块的MM具有较好疗效的原因。本组对复发和难治性MM的疗效高于GarcíaSanz等[7]报道的不含顺铂的CTD（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）方案（57％），提示顺铂在DCEPT方案中具有重要的作用。

    由于作了剂量调整，DCEPT方案的骨髓抑制不重，血象大多在2周内恢复到基线水平。最常见的非血液学毒性为胃肠道症状，均在2级以下，可能与顺铂和沙利度胺有关；5例有不同程度的双下肢水肿，考虑与水化、地塞米松的水钠潴留及低蛋白血症有关。2例肌酐轻度升高者均出现在PD病例中。值得一提的是肾功能正常是应用本方案的前提。由于顺铂的肾毒性较大，尽管剂量很小，也应该引起重视。

    总之，对于既往经过反复治疗的复发或难治性MM患者，含顺铂的DCEPT方案是一种有效的、能耐受的挽救性治疗方案，对于在病程中出现髓外进展的患者也具有较好的疗效。

    【参考文献】［1］ Rajkumar SV,Kyle RA.Multiple Myeloma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc,2005，80(10):13711382.

［２］ Corso A,Mangiacavalli S,Nosari A,et al.Efficacy,toxicity and feasibility of a shorter schedule of DCEP regimen for stem cell mobilization in multiple myeloma[J].Bone Marrow Transplant,2005,36(11):951954.

［３］ Durie BGM,Harousseau JL,Miguel JS,et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia,2006,20(9): 14671473.

［４］ Talamo G，Cavallo F，Zangari M，et al.Clinical and biological features of multiple myeloma involving the gastrointestinal system[J].Haematologica,2006,91(7):964967.

［５］ 袁振刚，侯健，周帆,等.硼替佐米联合地塞米松治疗16例复发、难治性多发性骨髓瘤[J].中华血液学杂志，2006,27(10): 653655.

［６］ Singhal S,Mehta J,Desikan R,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J].N Engl J Med,1999,341(21): 15651571.

［７］ GarcíaSanz R,GonzálezPorras JR,Hernández JM，et al.The oral combination of thalidomide,cyclophosphamide and dexamethasone (ThaCyDex) is effective in relapsed/ refractory multiple myeloma [J].Leukemia,2004,18(4):856863.