食管癌危险因素流行病学研究进展

作者:王茜

作者单位：泰山医学院预防医学教研室，山东 泰安 271000

 【关键词】  食管癌 危险因素 流行病学

    食管癌是一种常见的恶性消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌，我国占半数以上，是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家。2000年我国癌症死亡人数约150万，其中食管癌的死亡在城市居民中居第5位，在农村人口中占第4位。近20年来，欧美食管腺癌的发病率呈明显上升趋势，而我国仍以鳞状细胞癌占绝大多数。随着流行病学的发展，发现食管癌的发病涉及多种因素，各因素可因地理、风俗、生活行为习惯等差别所致其暴露机会、剂量摄入的差异而发挥不同的作用，各地区的主要流行因素可能不同。现有资料表明，食管癌的发生可能是多种因素综合作用的结果。

    1  环境因素

    1.1  生活习惯

    1.1.1  烟酒  国外学者认为吸烟与饮酒是引起食管癌的主要危险因素，但国内对此看法不一，多数研究认为吸烟是食管癌危险因素之一［1］。1986～2001年在食管癌高发区河南林州进行的一项前瞻性研究表明，吸烟是食管癌发病的危险因素之一，并且随吸烟指数的增加食管癌发病的相对危险度呈增加趋势。Bosetti C等［2］综合2005年前发表的数十项队列研究及病例对照研究结果，认为戒烟对减少食管癌（鳞癌）的发生具有显著作用。但也有研究认为吸烟与食管癌无关，或仅发现被动吸烟的致癌作用。吸烟致癌的机理与香烟烟雾和焦油中的多种致癌物有关，如多环芳烃、苯并芘、亚硝基化合物、环氧化物、钋、尼古丁等，这些物质能直接作用于细胞蛋白质、核酸等成分，造成细胞损伤，引发癌变。

    饮酒与食管癌的关系结论目前尚不一致。有研究结果表明，长期或大量饮酒会增加患食管癌的危险性，且存在明显的剂量效应关系，而且烟酒之间具有协同作用，尤其是在大量饮酒者和重度吸烟者中,增加更为明显，显示两者间具有相乘交互作用。也有研究表明饮酒与食管癌发病无关联性。2001～2002年在福建安溪县进行的一项病例对照研究中，未发现饮酒与食管癌的发生有关联［3］。饮酒可能是通过影响致癌物的吸收、代谢转化及影响机体的营养平衡而参与致癌过程，这可能是因为酒本身无致癌性，但可作为致癌物的溶剂，特别对于既吸烟又饮酒的人来说，更容易促进致癌物进入食管黏膜。

    1.1.2   饮茶  有研究发现，饮茶能够降低患食管癌的风险［4］，报道有效的大多是绿茶，这可能与茶叶中富含茶多酚有关，茶多酚能减少致癌物与靶细胞DNA加合物的生成，具有抗氧化功能，能恢复免疫功能及杀伤多种瘤细胞株。有资料显示喜喝热茶、冲后即饮会降低绿茶的抗癌效果。但也有研究发现，饮茶可增加食管癌的危险性，这可能是由于茶水的热刺激作用而非茶叶本身造成［5］。

    1.1.3   饮食习惯  许多研究［6］证实热烫饮食、快食、进餐不规律，喜食干硬粗糙食物等不良饮食习惯是食管癌发病的重要危险因素之一。实验证实，70 ℃以上的烫食会对食管黏膜上皮细胞的增殖周期产生严重影响，并为细胞在有害代谢产物作用下产生癌变创造有利条件。长期反复的热刺激及物理刺激，有可能促使食管发生癌变。进餐不规律导致生理、心理平衡失调，从而影响机体免疫系统，干扰自控细胞群而导致疾病发生。

    1.1.4  腌制品  大量研究［7］证实，腌制品摄入过多，尤其是咸菜可增加患食管癌的危险性。腌制品中除含有微量的苯并芘和亚硝胺外,还有Roussin红甲酯,后者可提供NO2与二级胺形成亚硝胺，亚硝胺是强致癌物。对食管癌高发区居民体内外环境中进行的亚硝胺及其前体物系统的研究结果表明，人类食管癌与亚硝胺类化合物有着密切的相关性。现已发现10多种亚硝胺可特异地诱发动物食管癌，具有明显的组织亲和性。在食管癌高发区居民胃液中发现了可诱发动物食管癌的亚硝胺类化合物，并发现不同发病地区和不同性别、年龄组人群胃内亚硝胺的暴露水平与食管癌死亡率水平相一致，呈现明显的正相关。

 1.1.5  膳食营养 许多研究发现膳食营养与食管癌呈密切相关性，不合理的膳食模式是损害健康，特别是导致癌症等慢性疾病的危险因素。食管癌低发区的膳食营养状况明显好于高发区［8］。肉、蛋、奶、新鲜蔬菜、水果等摄入量低，体内胡萝卜素、硫胺素、视黄醇、膳食纤维、Vit E、Vit B、Vit C等多种维生素及钙、磷、硒等微量元素缺乏，使患食管癌的危险性增加［9］。一项由中国医学科学院肿瘤研究所与美国国立癌症研究所（NCI）合作在我国食管癌高发区河南林县开展的营养干预试验证实，补充某些微营养素/矿物质能降低普通人群总死亡率、癌死亡率，逆转食管癌细胞增生。

    大量研究表明，食管癌与多种微量元素关系密切，但各报道所得结论不尽一致。有研究结果显示，食管癌患者血清中微量元素Cu、Zn、Ca的水平与疾病的发生、发展关系密切；也有认为，食管癌组织中Zn、Mn含量与癌组织的分化程度和进展密切相关；对食管癌高发区正常人群食管组织与头发微量元素的对比分析显示，随年龄增大，食管组织内Zn、Se、Mo渐减少，而Ca、Ni、Cu及Cu/Zn比值渐增高的趋势，提示由于缺锌或铜增高使上皮细胞清除自由基能力下降，导致食管粘膜上皮慢性炎症、增生甚至癌变，可能是导致该地区老年患、发病率高的因素之一。在河南林州进行的一项关于Se的随机、安慰剂对照试验［9］表明，在10个月干预后，对于轻度食管鳞状发育异常的受试者，硒蛋氨酸确有一定的保护作用。研究发现Zn、Se、Mo、Cu、Ni含量变化可能是高发区食管上皮p53突变与PCNA过表达的始动因素。在河南济源进行的一项前瞻性研究［10］结果显示，病例组头发中Ca、Mg、Fe和Zn水平较未患癌的正常对照组低。考虑到种族、地域、环境因素的不同，有关微量元素与食管癌的关系需进一步深入探讨。

    1.2  生物学病因

    1.2.1  真菌毒素  许多研究表明，真菌毒素是食管癌的危险因素之一。目前已经从食管癌患者的尿液中检测出了镰刀菌的产物脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）的代谢物，这是食管癌患者接触大量的真菌毒素最直接的证据。在食管癌高发区和低发区的对比研究［11］中发现，食管癌高发区谷物霉菌污染率明显高于低发区，对粮食中的霉菌进行分离和鉴定时，发现高发区粮食中的互隔交链孢霉、串珠镰刀菌、烟曲霉的污染较为普遍。这可能与真菌不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐，还能分解蛋白质，增加食物中胺含量，促进亚硝胺的合成有关。

    1.2.2  人类乳头瘤病毒  人类乳头瘤病毒（HPV）是一种嗜上皮细胞的DNA肿瘤病毒, 随着分子生物学技术的应用，有关食管癌及癌前病变组织中检出HPV的报道逐渐增多，主要是HPV16和HPV18型两个高危型［12］。美国西部食管癌低发区发现有一食管癌患者检出HPV5及HPV16双重感染［13］。分子流行病学证实HPV具有放大癌基因Cmyc和Hras作用，并能使抑癌基因p53突变失活，提示HPV感染可能在食管癌的发生、发展中有重要意义。

    1.3  社会经济状况

    有研究证实，文化程度低、经济状况差可增加患食管癌的危险性。Linda等［14］在分析社会经济状况与食管癌关系时发现，食管癌发病的危险随着居民收入水平的增加而下降。一般说来，低阶层者人均收入低，其家庭生活水平、营养状况、医疗卫生条件均较差，是多种因素综合作用的结果。

    1.4  环境污染

    许多研究结果显示，居住地周围环境污染、水源污染、室内油烟污染等可增加食管癌危险性。饮用水污染可使水中三氮含量增加，致使体内摄入亚硝胺类化合物增加，而亚硝胺是明确的强致癌物。赵德利等［15］在山东肥城的一项调查证实，水源污染是当地食管癌高发非常重要的危险因素，水源轻度污染的OR值为5.33，水源高度污染的OR值可高达23.32。

2  遗传易感性

    2.1  群体遗传流行病学

    许多调查结果显示，食管癌具有明显的家族聚集性，但各文献报道的遗传度大不相同。黄丽芳等［16］的研究表明，食管癌具有明显的家庭聚集性倾向，符合多基因遗传模式，其分离比为0.0433（95% CI=0.0338～0.0528），其一级亲属遗传度为（38.66±2.67）%。王建明等［17］ 的研究中，病例组一级亲属食管癌的患病率为10.68%，高于对照组的4.69%，RR=2.28，阈值模型分析一级亲属遗传度为40.13%。目前对遗传因素在食管癌发病中的作用大小仍存在争议。

    2.2  分子生物学

    随着分子遗传学、细胞遗传学、分子流行病学的发展，许多学者从基因和染色体水平对食管癌的病因进行广泛深入的研究，发现了多种有意义的基因，以及食管癌患者染色体经常变化的区域和可能的特有脆性部位。这些结果均证明，从上一代遗传下去的并非是肿瘤本身，而是对肿瘤的遗传易感性。

    2.2.1  MTHFR基因  研究发现，MTHFR是与DNA稳定性有关的基因。Song等［18］通过对MTHFR基因677位的研究发现，677TT基因型发生食管癌的风险比677CC型高6.18倍。在河南林县的一个食管癌和胃贲门癌与MTHFR多态性的报道中得到相似的结论，TT基因型的个体显著增加了这两种癌的发病风险（RR=1.45）。但也有学者检测食管癌患者及健康者的MTHFR C677T基因型，发现变异型基因（TT+CT）与对照组的差异无统计学意义，但C/C野生型者，吸烟习惯显著增加食管癌的风险（OR=3.22）；而变异型基因携带者中，经常饮酒者发生食管癌的危险性显著升高（OR=2.30），表明不同MTHFR基因型对致癌物的敏感性可能有差异。利用lightcycler研究食管癌与MTHFR C677T多态性的关系，发现食管癌组TT基因型与对照组无显著差异，而CC基因型频率显著低于对照组，可使食管癌的发病风险降低0.43。而巴基斯坦人头颈部鳞癌与MTHFR的研究［19］结果显示，MTHFR 677TT基因型与食管癌的发生无相关性，而且发现T等位基因在巴基斯坦正常人中分布更常见。上述研究结果不一致的原因可能与研究对象、遗传学背景、叶酸水平、外源性危险因素等不同有关，所以MTHFR 677T基因型与食管癌的关系有待更进一步的深入研究。

    2.2.2  p53、myc基因  属于细胞生长与增殖调节基因，其中p53基因是迄今为止发现的与人类食管癌相关性最高的抑癌基因，许多研究表明p53突变和高表达在食管癌的发生发展中起重要作用。研究发现，P53突变或蛋白的过度表达是食管癌发生发展的重要因素，并与其他抑癌基因共同发挥调节作用。Tselepis C 等［20］应用PCR技术和Wester blot方法检测了Barrett’s 食管和食 管 腺 癌 中Cmyc蛋 白 及mRNA的表达水平，结果显示有50%的Barrett’s食管及90%的食管腺癌组织Cmyc过度表达，揭示了如Barrett’s食管这样有恶性倾向的病变同时伴Cmyc表达的上调可能是肿瘤发生过程中的一个重要事件。

    2.2.3  Bax、bcl2及hRFI基因    属于细胞凋亡调节基因，其中Bax与bcl2是一对凋亡调节基因，在许多肿瘤组织中都有两者的表达异常。Raouf  AA等［21］选择了48例Barrett’s食管腺癌进行了研究，结果表明bcl2蛋白的表达在治疗前后有显著差异。hRFI是一种新型基因， 编码一个46 KD的蛋白。Northen blot分析表明70.0%的食管鳞癌病人hRFI在癌组织中的表达高于相应正常组织的2倍以上， 表明hRFI可能是一种促癌基因。用hRFI转染的Hela细胞有抑制αTNF诱导凋亡的倾向，说明hRFI产物可能具有抗凋亡功能。

    2.2.4  Fas、Fasl  Fas是由325个氨基酸组成的Ⅰ型膜蛋白，属于TNF受体（TNFR）家族。Fas与其受体Fasl结合后即活化凋亡的信号转导途径。研究发现，在食管癌的发生发展过程中， 有Fas、Fasl所介导的凋亡信号转导途径的异常。Sun等［22］研究表明，Fas及Fasl凋亡调节基因的多态性与ESCC的发生发展显著相关， 食管腺癌细胞表面Fas表达的减少和对Fas介导的细胞凋亡途径的耐受可能导致野生型p53表达的缺失。

 2.2.5  EGFR、VEGF   表皮生长因子受体（EGFR）家族包括erbB1(EGFR)、erbB2(HER2)、erbB3和erbB4，它们都是酪氨酸激酶受体。EGFR由原癌基因erbB21编码，为分子量170 kD的跨膜酪氨酸激酶糖蛋白。EGFR与其配体EGF或TGFα结合可激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性，进一步激活信号传导系统，刺激细胞生长增殖。在多个食管鳞癌（ESCC）细胞系及ESCC肿瘤标本中都发现了EGFR的过表达。日本、美国和法国的研究资料表明，食管鳞癌EGFR基因扩增率为8%～30%，未见CerbB2基因扩增；(食管腺癌EADC )EGFR基因扩增率较高(30.8%)，并有EGFR和CerbB2基因共扩增［23］。 VEGF是血管内皮生长因子，在调控血管生长中起重要作用。研究表明，20%～70%的EC存在VEGF的表达，并且与EC浸润深度、肿瘤分期、静脉侵入、淋巴细胞浸润及淋巴结转移相关。

    3  免  疫

    随着肿瘤与免疫相关性的研究深入，各种细胞因子对肿瘤细胞的不同作用，以及这些细胞因子在体内表达状况与肿瘤的关系，己成为目前癌症防治研究的热点之一。人类CD4阳性Th细胞分别介导细胞免疫和体液免疫的两种极亚群Th1与Th2，Th1细胞主要分泌IL2、IL12、IFNγ和TNF调节细胞免疫功能，Th2细胞主要分泌IL4、 IL5、IL6、 IL10调节体液免疫功能，Th1/Th2生理性平衡维系着免疫自稳态。机体抗肿瘤免疫的主要方式是细胞免疫，当机体Th1细胞及其分泌的细胞因子占优势，提示机体对肿瘤具有活跃的免疫力；当Th2细胞及其分泌的细胞因子占优势，则显示机体抗肿瘤反应受抑制，肿瘤患者可出现Th1向Th2的漂移，呈Th2类细胞因子强势表达状态。许多研究发现，食管鳞状细胞癌患者体内存在Th1/Th2漂移现象，其中尤以IL2、IFNγ和IL6表现明显，同时发现Th1/Th2的漂移状态与食管鳞状细胞癌的TNM分期有关，肿瘤越晚，Th1/Th2漂移越严重。研究表明，人类肿瘤细胞可产生IL10，它具有抑制抗肿瘤免疫发生的特性，与多种恶性肿瘤的转移和预后有关，高IL10水平具有肿瘤促进作用，在各种肿瘤患者中可检测到血清IL10或癌细胞胞浆IL10 mRNA高表达［24］。有研究显示，食管癌患者IL10的表达率高达93%，也有研究认为，食管癌患者Thl型细胞因子IFNγ、IL2、IL12表达水平较正常对照组显著降低，Th2型细胞因子IL4和IL10表达水平较正常对照组升高，但差异无统计学意义［25］。以上结果表明，有关各细胞因子与食管癌的关系需作进一步研究。

    4  心理因素

    大量研究结果表明，精神刺激史、经常忧郁、长期精神压抑等不良心理因素与食管癌的发生有着密切关系。应用C型行为问卷和生活事件量表，调查病例和对照共100对，结果发现，食管癌病人C型行为（癌症行为模式）的OR值为3.09，高出正常人3倍以上，提示食管癌与不良心理社会因素有关。也有研究资料显示，家庭内刺激性事件在食管癌组有极显著的聚集性，尤其是重大财产损失、重病和家庭矛盾的危险性更大［26］。实验表明，不良精神因素可通过植物神经系统、内分泌系统、神经递质与免疫系统等中介机制的综合作用而引起一系列的不良生理变化，破坏机体免疫系统的“自稳态”，引起免疫系统紊乱，从而引发癌症的发生。

    综上所述，食管癌的发病是环境、精神、遗传等多方面共同作用的结果，这些因素的作用是相互影响、共同作用的，并且不同地区和人群对各种危险因素的暴露水平不同，起主要作用的因素也就不同，因此，一些因素的作用意义也有待于跨地区比较或长期监测观察，作进一步探索；食管癌的防治措施的研究制定也应因地制宜。

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