吉西他滨联合奥沙利铂和强的松治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤20例报告

作者：陆文斌    作者单位：213002 江苏常州,江苏大学附属武进医院肿瘤科 【关键词】  复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 GPP方案 联合化 吉西他滨 奥沙利铂 强的松

    非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一种常见的恶性肿瘤,目前常规采用以CHOP方案(环磷酰胺750mg/m2静脉注射，d1；长春新碱1.4mg/m2静脉注射，d1；阿霉素40mg/m2静脉注射，d1；强的松100mg/d，口服，d1～5。每三周重复)为主的综合治疗，患者经过联合化疗后部分可达到完全缓解,但仍有部分患者治疗无效或缓解后很快复发。目前复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗仍是临床上的一个难题。因此,寻找更有效的治疗方案就成为目前研究的热点。本科自2002 年4月～2006年4月采用低剂量吉西他滨(Gemcitabine,Gem)24小时持续静滴联合奥沙利铂(Oxaliplatin,LOHP)、强的松(Prednisone,PDN) 组成的GPP联合化疗方案治疗20例复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤患者,取得了比较好的近期效果,报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    全组20 例中，男12 例，女8 例；中位年龄44岁(25～76岁)。全身功能状态评分按Karnofsky’s评分在60分以上，均有可测量病灶。常规行骨髓穿刺活检及乳酸脱氢酶(LDH)检测。肝、肾、心脏功能基本正常，全部病例均经病理确诊为中、高度非霍奇金淋巴瘤。其中B细胞性15例，T细胞性5例。临床分期(Ann Arbor):ⅢA期4例,ⅢB期6例,ⅣA期6例,ⅣB期4例。20例中骨髓浸润4例，LDH升高16例。复发组14例，难治组6例。复发是指CHOP方案化疗2周期以上达到完全缓解(CR)，并且持续应用至6～8周期后停药，停药至少1个月后复发。难治是指:(1)在治疗的任何时间都未达到CR;(2)在治疗过程中或达到部分缓解(PR)后疾病进展;(3)在达到CR的第1个月内早期复发。

    1.2  治疗方法

    所有患者均经颈内静脉穿刺留置ARROW导管。应用GPP方案，即：GEM120mg/m2，24 h持续静脉滴注，d1、8，LOHP80mg/m2，静脉滴注，d1、8；PDN60mg/m2，口服，d1～5；21d为1周期。每例患者至少连用2个周期。化疗期间均给予格拉司琼、胃复安止吐治疗，化疗后白细胞<3.0×109／L者均给予GCSF促中性粒细胞生长,并且在下一疗程化疗一结束即给予GCSF预防白细胞下降。2例Ⅳ级血小板减少者给予重组人白介素11（迈格尔）治疗，并各予输血小板10U。每次化疗前检查血常规、肝功能(含LDH)、肾功能及心电图，化疗前后进行B超或CT及详细的体格检查。完成2周期以上者做疗效评价。

    1.3  疗效标准及毒性评价

    疗效以临床物理检查、影像学检查以及骨髓细胞学检查结果为依据(每2周期后评价疗效时作胸腹部CT检查),按WHO标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)四类。毒副反应按WHO标准,分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

    2  结果

    2.1  近期疗效

    20例患者中,完全缓解(CR)6例(30%),部分缓解(PR)8例(40%),稳定(SD)3例,进展(PD)3例，总有效率(CR+PR)为70%。

    2.2  毒副反应

    毒副反应主要为骨髓抑制,其中白细胞下降Ⅰ度5例,Ⅱ度4例,Ⅲ度2例，Ⅳ度1例;贫血Ⅰ度1例,Ⅱ度2例,Ⅲ度1例;血小板下降Ⅰ度6例,Ⅱ度3例,Ⅲ度2例,Ⅳ度2例。其他毒性反应有胃肠道反应Ⅰ度5例,Ⅱ度2例,Ⅲ度1例。肝功能损害Ⅰ度2例,Ⅱ度1例(为乙肝病毒携带者)。肢端感觉异常Ⅰ度5例，Ⅱ度3例。因采用颈内静脉穿刺留置ARROW置管后再进行化疗，故无一例发生静脉炎。另有轻度耳鸣1例。无尿素氮及肌酐的升高。无过敏反应及死亡者。

    3  讨论

    CHOP方案作为化疗药物治疗NHL的经典组合被临床广泛采纳,但也只有50%～60%的患者能够获得完全缓解,且其中一半病例会复发。对于复发患者往往采取加大药物剂量和增加药物组合的补救性化疗方案，如proMACECytaBOM、mBACOD等，其治疗难治性和复发性的进展型非霍奇金淋巴瘤完全缓解率为20%～40%,但获得长时间的缓解不超过10%[1]。

    由于本组复发的非霍奇金淋巴瘤患者都已经用CHOP方案化疗了6～8个疗程，肿瘤细胞对上述药物产生了不同程度的耐药，蒽环类药物的心脏毒性又限制其在进一步的化疗中使用更大剂量来克服肿瘤细胞的耐药性。所以，我们采用与CHOP不同类别的药物吉西他滨(Gem)低剂量24小时持续静滴联合奥沙利铂(LOHP)、强的松(PDN)组成的GPP联合化疗方案治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者。

    在恶性淋巴瘤的化学治疗方案中,抗代谢药阿糖胞苷常参与其中，而吉西他滨是阿糖胞苷新一代的嘧啶类似物,具有广谱抗肿瘤活性,属抗代谢类抗癌药,主要作用于S期细胞，抑制DNA合成，引起细胞凋亡。1998年Bernell等[2]用盐酸吉西他滨单药治疗3例难治性非霍奇金淋巴瘤,化疗1～2周期后,有1例完全缓解,2例部分缓解并稳定2～3个月,提示盐酸吉西他滨在此种疾病治疗中有前景。Zinzani等[3]将吉西他滨用于复发及难治的皮肤T细胞淋巴瘤，结果CR 11.5%，PR 59%。CR和PR中位持续时间分别为15个月和10个月。治疗均可以良好耐受，未发生严重的血液和非血液系统毒性。

    常规剂量的吉西他滨对NHL有效，降低剂量后是否同样有效呢？答案是肯定的。吉西他滨在细胞内酶的作用下转化为吉西他滨一磷酸盐(dFdCMP),吉西他滨二磷酸盐(dFdCDP),吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP),其中后两者为代谢活性产物。吉西他滨转变成dFdCTP的代谢过程受脱氧嘧啶激酶限制,这个激酶在吉西他滨低浓度时已经达到饱和状态,因此常规用法(30分钟高浓度输注)并不能提高其代谢成dFdCTP的速率,这就为本文降低吉西他滨浓度但延长了输注时间提供了理论依据。国外I、II期临床试验已经评价了低剂量吉西他滨延长输注时间治疗恶性肿瘤的可行性及有效性[4,5]。国内王丽等[6]采用健择低剂量持续输注方法治疗7例晚期恶性肿瘤病例,有效率为50%。

    奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药,与前者相比,同为铂类抑制DNA合成的抗癌药,但结构上存在差异,抗癌谱不完全相同,在体外及活体内的临床研究表明奥沙利铂对多种肿瘤有显著抑制作用[7,8]。值得一提的是LOHP对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效。据Germann等报道[9],22例复发难治的NHL患者中,应用LOHP治疗后总有效率为40%(CR 1例,PR 8例),中位缓解期长达27个月(5～44个月)。

    强的松(Prednisone)属中效糖皮质激素,具有抗炎、免疫抑制及抗过敏活性;对淋巴细胞性白血病及淋巴瘤具有溶淋巴作用,为细胞周期非特异性药物,使淋巴细胞脂肪水解,阻止脂肪酸再酯化利用,导致细胞内脂肪酸堆积,引起细胞核破裂、细胞解体[10],在NHL的治疗中起着重要的作用。

    吉西他滨联合顺铂、强的松(简称GPP方案)治疗复发难治的NHL国内外近来常见报道。Waters等[11]在2004年ASCO会议报告了以吉西他滨联合甲基强的松龙和顺铂作复发性HD和NHL的解救治疗，4周重复，共6个疗程。结果CR 7例，PR 21例，NR 7例，PD 2例，ORR达76%。中位随访时间10.6个月,中位TTP 6.2个月,中位OS 25.8个月。马树东等[1]报道用GDP方案治疗复发难治性NHL患者有效率为73.3%。万莉娟等[12]报道用GDP方案治疗复发难治性NHL患者总有效率为75%。

    吉西他滨联合奥沙利铂、强的松治疗复发难治的NHL国内外罕见报道，而且低剂量吉西他滨24小时持续静滴联合奥沙利铂、强的松治疗复发难治的NHL国内尚未见报道。本研究用奥沙利铂替代顺铂，是因为奥沙利铂较顺铂抑制DNA作用强,与DNA结合速率更快,且结合更牢固,有更强的细胞毒作用,与DDP无交叉耐药性,DDP治疗失败者用奥沙利铂仍有效,并与吉西他滨有协同增效作用[13],且无肾毒性。本组采用低剂量吉西他滨(Gem)24小时持续静滴联合奥沙利铂(LOHP)、强的松(PDN)组成的GPP联合化疗方案治疗20例复发性及难治性非霍奇金淋巴瘤患者，CR 6例，部分缓解8例，总有效率(CR+PR)为70%，主要毒副反应为骨髓抑制，以白细胞和血小板下降为主，Ⅲ＋Ⅳ度白细胞下降3例(15%);Ⅲ＋Ⅳ度血小板下降4例(20%),无明显肝肾毒性，副反应可耐受。本组患者LDH水平治疗后较治疗前明显下降，根据血清LDH的动态变化，可以知道LDH能够作为NHL患者疗效及预后判断的一项可靠参考指标，而且血清LDH水平的测定简单易行，适合在各级医院开展，值得临床推广。根据本组观察结果,我们认为,GPP方案可考虑作为复发性及难治性NHL患者的一线治疗方案。

【参考文献】  ［1］ 马树东,盛信秀,罗荣城,等.盐酸吉西他滨治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤[J].中华肿瘤杂志,2002,24(6):619621.

[2] Bernell P，Ohm L.Promising activity of Gemcitabine in refractory highgrade nonHodgkin's lymphoma[J].Br J Haematol,1998,101(1):203204.

[3] Zinzani PL,Baliva G,Maganoli M,et al.Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous Tcell lymphoma : Experience in 44 patients[J].J Clin Oncol,2000,18(13):26032606.

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[5] Zwitter M,Kovac V,Smrdel U,et al.Phase I–II trial of lowdose gemcitabine in prolonged infusion and cisplatin for advanced nonsmall cell lung cancer [J].AntiCancer Drugs,2005,16(10):11291134.

[6] 王丽,陆建伟,孙小峰,等.健择低剂量延长时间输注治疗恶性肿瘤的初步观察[J].临床肿瘤学杂志,2004,9(3):256257.

[7] Cvitkovic E.A historical perspective on Oxaliplatin: rethinking the role of platinum compounds and learning from near misses[J].Sem in Oncol,1998,25(2):13.

[8] Pecteux M,Louret C,Bekradda M,et al.Oxaliplatin for the treatment of advanced colorectal cancer; future directions[J].Sem in Oncol,1998,25(2):4753.

[9] Germann N，Brienza S，Rotarski M，et al. Preliminary results on the activity of oxaliplatin (L-OHP) in refractory/recurrent non-Hodgkin's lymphoma patients[J]. Ann Oncol， 1999, 10(3):351354.

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[11]Waters J,Chau I,Norman AR,et al.Gemcitabine (GEM),cisplatin(P) and methyprednisolone: A salvage regimen in relapsed Hodgkin’s disease and nonHodgkin’s lymphoma[J].J Clin Oncol,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition) ,2004,22(14S):6589.

[12]万莉娟,鄢冰琪,陈建祥.吉西他滨等联合治疗复发性非霍奇金淋巴瘤[J].江西医学院学报,2006,46(2):152154.

[13]谢春英,娄思源,王顺金，等.健择加国产草酸铂联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].实用癌症杂志,2003,18(3):297298.