食管癌后程加速超分割放射治疗临床研究进展
发表时间：2010-03-02 浏览次数：708次
作者：王 澜 作者单位：054031 河北邢台市人民医院放疗科;2.河北医科大学第四医院放疗科 【关键词】 食管癌 后程加速超分割 射治疗
食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是治疗食管癌的主要方法。30年来，常规分割放射治疗食管癌的疗效没有明显提高，5年生存率约10%左右[1，2]。治疗失败的主要原因是局部复发和未控，约占70%～80%。随着放射生物学的发展，后程加速超分割放射治疗食管癌取得了较好的疗效，使食管癌常规分割放射治疗的地位开始动摇，为食管癌放疗提供了新的研究方向。本文综述了近十年来食管癌后程加速超分割放射治疗相关的临床研究。
1 后程加速超分割放射治疗的理论基础
加速超分割的理论依据是针对肿瘤干细胞在放疗过程中产生加速再增殖而建立的。
假定整个放疗过程中肿瘤的放疗敏感性不变，则肿瘤治愈剂量依赖于治疗过程中肿瘤干细胞的数量。过去人们一般认为肿瘤的生长不受人体内外环境的影响，并保持自主生长的特点，然而近年来放射生物的研究进展表明，在放疗过程中，肿瘤干细胞能代偿性地加速再增殖，使控制肿瘤生长的等效剂量发生改变。
早在1969年,Hermens等[3]在研究大鼠横纹肌肉瘤时发现，在一定照射剂量后，肿瘤体积缩小，持续约一周后，肿瘤又加速生长，通过计算，他们认为在肿瘤体积缩小时肿瘤干细胞已开始加速再增殖。Tortt等[4]的试验更有说服力，他们对经过照射的小鼠乳腺癌做了一系列的切片检查，发现在肿瘤消退阶段，有成千上万的肿瘤细胞在增殖。Luka Milas等[5]分析了单次剂量照射与未照射两组肿瘤的TCD50（半致死量）变化，结果显示接受放射治疗后残存的肿瘤细胞增殖速度明显加快。
自1985年 Begg研究代表肿瘤加速再增殖的指标TPORT（潜在倍增时间）开始，多数研究均显示对于TPORT很短的肿瘤高剂量和短疗程都很重要，而TPORT很长的肿瘤则高剂量的重要性上升。研究表明食管癌的TPORT平均为7～8天，长于头颈部鳞癌的4.2天，可能正因如此食管癌的全程超分割治疗并未象头颈部鳞癌那样取得明显的疗效，进一步研究发现，后程加速超分割放疗反而使食管癌的5年生存率明显提高，因此对放疗中出现的肿瘤加速再增殖的研究成为众多肿瘤学者感兴趣的问题。食管癌局部治疗失败除与肿瘤侵犯有关外，目前认为放疗过程中存活的肿瘤干细胞的加速再增殖是常规放疗失败的主要原因。
大量临床资料表明，90%的头颈部肿瘤复发时间在2年内，从理论上推测，因头颈部鳞癌对放射线中度敏感，经足量照射后，大多数肿瘤细胞被杀灭，因而导致肿瘤复发是一个或多个残存的干细胞增殖所引起的。推测从生长到能观察到的瘤体需要30次倍增。根据Withers等［6］的资料，头颈部肿瘤治疗前平均体积倍增时间约40～60天，据此，两年内残存的干细胞若按治疗前平均时间根本无法完成30次倍增，符合逻辑的推论只能是放疗后肿瘤体积倍增时间明显缩短（约4～6天）亦即在此期间肿瘤细胞发生了加速再增殖。Withers认为放射治疗初期肿瘤细胞增殖速度变化不大，在放疗3～4周增殖速度加快，可达到原来的10倍。肿瘤细胞加速再增殖的可能机制尚不完全清楚，可能与下列因素有关：细胞丢失、内控机制、内分泌作用等。
综合多数学者的资料，大部分肿瘤细胞的加速再增殖时间可能开始于放疗后3～4周。这为食管癌后程加速超分割治疗提供了依据。克服肿瘤细胞加速再增殖的措施有很多，然而最现实的并已取得较好疗效的方法首推加速超分割放疗。加速超分割放疗有多种形式,但均有以下共同点： （1） 每天放疗1 次以上;（2）总疗程较常规放疗缩短;（3）总剂量与常规放疗相近或减少。
2 后程加速超分割治疗食管癌的临床研究
我国80年代以来，开始了食管癌后程加速超分割放射治疗临床研究，国内首先由韩春、施学辉等[79]报道了食管癌后程加速超分割放疗的方法和疗效。1997年河北省肿瘤医院韩春等进行随机研究100例食管癌,其中50例接受后程加速超分割放射治疗，50例为常规放疗，常规放疗组（180～200）cGy/次，5次/周，总量6000cGy/6周。后程加速超分割组（LCAF）前3周同常规组，从第4周起150cGy/次，2次/天，间隔6小时，照射剂量为3000cGy/2周，总量为6000cGy/5周。结果LCAF组1、2、3年生存率分别为84%、56%、48%,常规组分别为62%、34%、22%,（P<0.01）。局部控制率分别为98%和94%。两组病人死亡的主要原因是局部复发、出血、穿孔和远处转移。虽然放射性食管炎较常规组有所增加，但能够耐受，没有因此中断治疗。LCAF组死于出血、穿孔的并不比常规组多，但死亡的主要原因仍然是局部复发。1999年报道5年生存率由14%提高到32%。上海医科大学肿瘤医院施学辉等用类似的方法进行临床试验,其中常规组42例,LCAF组43例,常规组照射每次180cGY,每周5次，6～8周，总剂量6840cGy。LCAF组,前2/3疗程同常规组,4～5周内照射4146cGy/23次，然后缩野进行加速超分割照射，每日2次，每次150cGy,间隔4～6小时,总疗程6.4周总剂量6840cGy。结果表明病人能很好地耐受,1、3、5年生存率常规组和LCAF组分别为47.5%、19.0%、14.3%和72.1%、41.9%、32.6%。(P≤0.01)。复发中位时间由4个月延至8个月。两组报道均显示LCAF组疗效较常规组明显提高，虽然放疗反应增加，但都能耐受。郭继泉[10]、牛印怀[11]、扬长滨[12] 、李艾恩[13]等陆续报道了类似的结果。
1998年盛晓芳等[14]对胸段食管癌进行了随机研究，探讨后程加速超分割放疗能否提高中胸段食管癌疗效及急性食管炎发生的情况。结果1、2、3年局控率和生存率都有明显提高。急性放射性食管炎LCAF组为88%，常规组为72%，LCAF组高于常规组。但患者都能耐受，未中断治疗。因此认为后程加速超分割放疗提高了生存率,并且能为患者耐受。王捷忠[15]等对136 例食管鳞癌进行前瞻性分组研究认为,LCAF组1、3、5年生存率明显高于常规组，并对与预后有关的性别、年龄、病变长度等进行了单因素分析，结果显示处理方法、X 线分型、病变部位、近期疗效是独立因素,多因素分析结果显示只有处理方法对生存率有影响。汪洋等[16]回顾性分析105例年龄≥60岁的老年食管癌患者接受LCAF根治性放射治疗的疗效认为:急性放射反应主要是急性放射性食管炎和急性放射性气管炎,多为1～2 级,5年总生存率为34.4%,5年局部控制率为63.7%,5年无瘤生存率为22.6%。60～69岁、70～80岁年龄组近期疗效、急性放射性气管炎和食管炎差异无统计学意义。多因素预后分析显示T分期和卡氏评分等参数与预后相关。因此他认为LCAF能为老年食管癌患者耐受,对一般状况较好者可达到延长生存期和改善生存质量的目的。邹长林等[17]对6个后程加速超分割放射治疗食管癌临床试验进行了Meta分析，分别采用固定效应和随机效应模型计算，结论是LCAF组1、3年生存率分别是常规组的2.39、3.05倍和2.43、2.99倍。后程加速超分割放射治疗食管癌疗效优于常规分割放疗，值得临床推广。
总之，食管癌后程加速超分割放射治疗的疗效是肯定的，在一定程度上提高了患者的生存率，但死亡主要原因仍然是局部复发(或未控)和远地转移。
3 后加速超分割放疗加化疗治疗食管癌
后加速超分割放射治疗食管癌的疗效较常规放疗明显提高，虽然放疗反应增加，但能够耐受。淋巴结转移和远地转移就成为影响食管癌疗效的重要因素之一。赵快乐等[18]对201例接受后程加速超分割放射治疗的食管癌患者进行了疗效及失败原因分析。结果显示，1、3、5年生存率分别为72.5%、35.6%、31.1%,中位生存时间为24.0个月。1、3、5年局部控制率分别为82.2%、71.3%和71.3%。在201例病例中,已死亡病例95例。其中死于局部失败34 例，占死亡病例的35.8%;远地转移32例，占33.7%;局部失败+远地转移4例，占4.2%;淋巴结转移13例，占13.7%;食管出血、穿孔和放射性肺炎12例，占12.7%。进一步说明了综合治疗的必要性。
程惠华等[19]进行了前程合并化疗的后程加速超分割放疗治疗食管癌的临床探讨。将100例食管癌患者随机分为单放组50例和化放组50例。单放组前程常规分割照射3000cGy,后程加速超分割照射3000cGy。化放组前程在单放组放射治疗基础上每周六静脉输注顺铂50mg,5氟尿嘧啶500mg,共3周。后程同单放组。结果化放组和单放组的1、2年生存率分别为86.0%、78.0%和78.0%、66.0%,差异无统计学意义(P>0.05)。肿瘤局部控制率加用化疗后提高,化放组和单放组1、2年局部控制率分别为82.0%、72.0%和60.0%、40.0%,(P<0.05);毒副反应化放组较单放组高,但患者一般均能耐受,未见心、肝、肾功能损害。高献书等[20]进行了食管癌后程加速超分割放疗合并顺铂治疗的临床研究,探讨同期应用顺铂能否提高后程加速超分割放射治疗食管癌的疗效。将符合入组条件的81例患者随机分为后超组41例[常规分割3000cGy+加速超分割3000cGy（150cGy/次、2次/天）]和综合组40例［在后超组基础上静脉输注顺铂20mg/天，连用5天为1周期、分别在第1、4周实施，共2 个周期]。综合组和后超组的1、3年生存率分别为80.0%、40.0%和73.2%、34.2 %,差异无统计学意义。认为后程加速超分割放射治疗加用顺铂未能明显提高食管癌放射治疗的生存率,但对浸润局限在食管壁的病例能明显提高3年生存率。
段永建等[21]探讨食管癌后程加速超分割放射治疗加顺铂、氟尿嘧啶同步化疗的疗效和毒性。95例食管癌患者随机分成后程加速超分割放射治疗加顺铂、氟尿嘧啶同步化疗组（综合组）和后程加速超分割放射治疗组（后超组）。后超组47例，前2/3疗程为常规分割（200cGy/次,5次/周），照射3600～4000cGy后缩野改加速超分割照射（150cGy/次,2次/天）2700～3000cGy。综合组48例在后超组的基础上静脉输注顺铂20mg/天,氟尿嘧啶500mg/天,连用5天为1周期。分别在第1、4周实施,共2个周期。结果综合组1、2、3年生存率分别为83.3%、64.6%和56.3%,后超组分别为76.5%、51.1%和34.0%。两组1、2、3年局部控制分别为87.5%、77.1%、66.7%;和80.9%、61.7%、42.5%，综合组明显高于后超组。综合组Ⅰ～Ⅲ级急性放射性气管炎发生率分别为20.8%、12.5%、4.2%;后超组分别为19.2%、10.6%、2.1%,两组比较差异无统计学意义。综合组Ⅰ～Ⅳ级急性放射性食管炎的发生率分别为29.2%、35.4%、8.3%和2.1%;后超组分别为25.5%、31.9%、6.4%和0，两组比较差异无统计学意义。造血系统Ⅰ～Ⅲ级反应综合组分别为52.1%、12.5%和2.1%;后超组分别为29.8%、4.25%和0，两组Ⅰ度反应比较差异有统计学意义。认为食管癌后程加速超分割放射治疗加顺铂、氟尿嘧啶同步化疗明显优于单纯后程加速超分割放射治疗。王会忠等[22]报道口服卡莫氟对食管癌放疗有增敏作用,同后程加速超分割放疗结合应用能提高食管癌的局部控制率和生存率。李晓敏等[23]将150 例胸段食管鳞癌患者随机分成3组：（1） 常规分割（CF）组，（2） 后程加速超分割（LCAF）组，（3） 后程加速超分割协同化疗（LCAF+C）组,即在LCAF的同期加用顺铂20mg,氟尿嘧啶500mg,1次/周,共5个周期。结果LCAF和LCAF+C 组的生存率和局部控制率均明显高于CF组（P<0.01）,LCAF与LCAF+C组间差异无统计学意义（P>0.05）。急性毒副作用LCAF+C组较CF组严重,LCAF组介于两者之间。LCAF和LCAF+C组死于局部未控或复发者明显低于常规组。LCAF与LCAF+C组均能显著提高食管癌的局部控制率与生存率,但毒性增加，同期小剂量化疗没有降低远地转移率。虽副反应重,但大部分患者可耐受。
综上所述，虽然放疗加化疗综合治疗已经成为食管癌的标准治疗模式，但后程加速超分割放疗加化疗是否能够提高食管癌患者的长期生存率目前国内尚无明确的结论,可能是在注重综合治疗的作用时忽略了毒副作用。
4 三维适形放疗（3DCRT）加后超治疗食管癌的研究 后程加速超分割放射治疗食管癌虽然有了历史性的突破，但治疗失败的患者中局部复发和未控仍占36%～73%。原因很多，其中常规放疗模拟机定位可能使部分肿瘤和(或)部分转移淋巴结漏照或处于低剂量区，这可能是肿瘤复发或未控的重要原因［24～26］。提高肿瘤照射剂量，有可能进一步提高肿瘤局部控制率和远期生存率。但由于照射技术的限制，提高照射剂量必然增加正常组织损伤，能否在提高剂量的同时不增加或尽量减少正常组织的损伤，从而提高局控率和生存率呢？
三维适形放射治疗是近年来开展的新技术，能最大限度的保护肿瘤周围正常组织。王澜等[24]用三维适形治疗计划系统分析食管癌传统放疗及三维适形放疗中肿瘤和周围组织器官的剂量分布。对44 例首程放疗的中晚期食管癌患者常规透视下模拟定位,确定病变中心和最佳入射角度,金属标记物标记前垂直野中心及野框后行CT 模拟定位。CT 扫描图像经局域网传输到治疗计划系统，进行三维重建,由主管医师勾画大体肿瘤体积（GTV）、临床靶体积（CTV）和危及器官。物理师为每例患者设计3 套治疗计划:常规治疗计划、三维适形治疗计划和虚拟常规治疗计划。结果(1)食管造影所示病变平均长度为5.42cm,CT扫描平均长度为8.42cm(P=0.000)。CT扫描肿瘤最大左右径平均为5.48cm,GTV平均体积为59.68cm3 。常规模拟定位中心与三维适形治疗计划中心在X、Y、Z 轴上分别相差7.67mm、13.21mm、7.68mm,两种定位方法的病变中心在X 轴上的差异有统计学意义(P=0.001); (2)全组中位处方剂量6600cGy。常规治疗计划、虚拟常规治疗计划、三维适形治疗计划的GTV 100%体积剂量分别为3406.8cGy、6379.1cGy、6290.0cGy;GTV 95%体积剂量分别为4344.1cGy、6484.7cGy、6453.6cGy;CTV 95%体积剂量分别为3303.0cGy、6375.3cGy、6081.8cGy;PTV95%体积剂量分别为1739.4cGy、6035.9cGy、5243.9cGy。可见三维适形治疗计划的GTV、CTV及PTV100%、95%体积剂量均高于常规计划。三维适形放疗技术能够给予肿瘤靶区均匀的剂量分布,并使其周围正常组织得到保护。肖泽芬等[25]用三维治疗计划系统研究食管癌常规放射治疗中肿瘤和正常组织的剂量分布，结果(1)CT扫描显示肿瘤的左右径平均为4.3cm,前后径为2.9cm。常规模拟机定位中心与三维适形计划中心的位置在X、Y、Z 轴方向上差3.7mm、9.6mm、6.4mm。(2)常规野和扩大野的处方剂量(射野中心点的剂量)为6000cGy,分30次,6周完成,其所覆盖的肿瘤体积占GTV的37%、38%,CTV的27%、33%;适形野的处方剂量(CTV的95%体积剂量)同常规野和扩大野,但其所覆盖的肿瘤体积占GTV的100%。(3)常规野、扩大野和适形野GTV的100%体积剂量分别为4400cGy、5700cGy、6200cGy ;肺V20分别为23%、31%、20%。认为食管癌常规放射治疗技术的方法不能使肿瘤靶体积的剂量分布均匀且达不到理想的处方剂量;用模拟机定位采用扩大照射野的方法来保全肿瘤的剂量,肺和脊髓的剂量不能保证在安全范围;应采用三维治疗计划系统对肿瘤靶体积给予处方剂量,保证肿瘤靶体积和正常组织均达理想剂量。
吴德华等[26]回顾性分析了33例颈段和胸上段食管癌患者接受三维适形放射治疗(200cGy/次,5次/周,总剂量6600～6800cGy,6～7周完成)的疗效,结果1、2、3年局控率分别为87.9%、75.8%、45.5%;1、2、3年生存率分别为78.8%、66.8%、44.2%,中位生存期33个月；1、2、3年无瘤生存率分别为72.7%、60.6%、30.3%。急性放射反应主要是急性放射性食管炎和急性放射性气管炎,多为1、2级。多因素分析结果显示原发肿瘤浸润深度、淋巴结转移和病变长度是影响预后的主要因素。
张宜勤等[27]采用后程3DCRT大分割治疗食管癌，牛道立等[28] 采用3DCRT大分割治疗食管癌，均取得了较好的局部控制率和生存率，证实了3DCRT治疗食管癌的有效性和优越性。但采用3DCRT治疗食管癌用什么分割方式、分割剂量、治疗时间以及长期疗效和副反应等问题，还需要进行大样本随机研究。其1年、3年生存率也没有较常规后超放疗明显提高。
陈国忠等[29]回顾性分析后程加速超分割三维适形放射治疗食管癌的疗效。80例胸段食管癌随机分为三维适形放疗组（观察组）40例和常规放疗组（对照组）40例。观察组先常规分割照射4000cGy后改为后程加速超分割适形放疗,每次150cGy,2次/日,间隔6小时。全程剂量(6700～7200)cGy/(38～41)次,40～45天。同期常规放疗的40例为对照组,采用3野照射（前1后2）,每次200cGy,剂量(6500～7000)cGy/(33～35)次,45～50天。观察两组照射野大小差异、近期疗效及放疗不良反应。结果观察组照射野的个数及设野的平均长度和宽度大于对照组（P<0. 01）。1、2级反应率高于对照组（P<0.05）,1年生存率及急性放射反应与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论是三维适形后程加速超分割放疗食管癌在保证临床靶区(CTV)受到高剂量照射的同时与PTV适形度好,近期疗效较好,不增加放疗副反应。两组生存率比较:观察组和对照组的1年生存率分别为80%、70%,两组比较差异无统计学意义。但作者并未设计三维适形常规分割组，所以并不能完全说明适形放疗和适形后加速超分割治疗的优劣。
任宝志等[30]对比研究后程加速超分割三维适形放疗食管癌的远期疗效、副反应及失败原因。将 150例食管鳞癌患者随机分为后程加速超分割三维适形放疗组(后超组)和后程常规分割三维适形放疗组(对照组)。放疗方法均为前 2/3疗程普通模拟机定位常规放疗4000cGy,后1/3疗程后超组改为CT模拟定位加速超分割三维适形放疗(150cGy/次,2次 / 天,1800～2700cGy),总剂量为5800～6700cGy,32～38次,全疗程 36～39天 ;对照组常规分割三维适形放疗至上述相当剂量。结果后超组和对照组 5年生存率分别为33%和15%,后超组生存率高于对照组(P=0.029)。后超组中位复发时间也高于对照组(11.0、7.0个月,P<0.01)。 3、4、5年无瘤生存率分别为35%、33%、32%和20%、17%、17%,后超组无瘤生存率均高于对照组(P<0.05)。后超组和对照组 1、2、3、4、5年局部控制率分别为79%、73%、63%、61%、61%和 60%、39 %、31%、29 %、27%,后超组局部控制率均高于对照组(P<0.05)。COX回归分析显示颈段、胸上段食管癌的疗效明显优于胸中段、胸下段食管癌,蕈伞型优于其他类型(P<0.01)。结论是常规放疗后进行后程加速超分割三维适形放疗可作为颈段、胸上段和蕈伞型食管癌的首选方法之一,提高了局部控制率和远期生存率。
2006年，任宝志等[31]分析98例Ⅲ期食管癌常规放射治疗后进行后程加速超分割三维适形放射治疗协同化疗的疗效、副反应及失败原因。单纯放射治疗组和协同化疗组的1、2、3 年生存率分别为73%、53%、35%和76%、73%、55%,协同化疗组高于单纯放射治疗组（χ2= 4.12,P<0.05）;1、2、3年局部控制率分别为76%、59%、49%和82%、76%、69%,协同化疗组高于单纯放射治疗组（χ2=4.22,P<0.05）。协同化疗可以提高局部控制率和生存率,但骨髓抑制和胃肠反应毒性增加。
马杰等[32]观察69例食管癌后程加速超分割适形放疗同步化疗治疗食管癌的临床疗效，结果后超加化疗组1年生存率为77.2%,常规放疗加化疗组为52.9%,放射性食管炎和放射性肺损伤未见明显增加。周绍兵等[33]也有类似的报道。
虽然后加速超分割适形放疗可能是食管癌治疗的方向，部分研究体现出了三维立体适形放疗的优势，有些研究虽然未见有生存率的提高，但对正常组织的保护作用较常规治疗为佳。因研究尚处于初级阶段，仍有许多问题需要研究，如靶区的勾画、PTV的确定、综合治疗的合理方案等需要更多的研究和长期随访结果方能得出合理的结论。
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