年轻宫颈癌患者保留卵巢功能的临床研究进展
发表时间：2009-06-24 浏览次数：545次
作者：田艳红 作者单位：431700 湖北省天门市第一人民医院;2.湖北省妇幼保健院妇科
【关键词】 宫颈癌 保留卵巢 必要性 安全性
近年来,宫颈癌发病呈现年轻化趋势,1/2以上患者确诊时尚未绝经[1]。随着早期诊断率[2]和对卵巢功能认识的提高,对宫颈癌的治疗提出了更高的要求。如何做到在提高疗效、减少复发的同时，又能保护年轻患者的卵巢功能，成为年轻宫颈癌患者治疗的重点。新辅助化疗的出现，使肿瘤治疗出现多元化、个体化，并更注重生命质量，随之形成一种以手术治疗为主，强调化疗，尽量保留功能的全新宫颈癌治疗模式[3]。
1 宫颈癌患者保留卵巢的必要性
1.1 疾病及手术对性功能、性心理及生殖器官的影响
卵巢和子宫是女性主要的内生殖器官，在女性性生活中起着重要作用。卵巢分泌的雌、雄激素对性兴趣、性欲激发及对性刺激的反应很重要，子宫位置升高、子宫收缩也是参与性兴奋的主要组成部分，宫颈癌根治术或筋膜外全子宫切除术本身会影响患者术后性功能。有研究发现子宫切除术会影响控制妇女性唤起反应的盆腔自主神经及其机制，可能会影响阴道对性刺激后充血反应，从而影响妇女的性唤起[4]；同时阴道的长度减少，阴道的弹性由于瘢痕而降低；术后随之而来的恐惧心理均限制了性活动的兴趣和反应；而卵巢的切除就如同雪上加霜，使女性突然失去雌、雄激素来源,可能干扰女性不稳定的神经内分泌轴,出现反应迟钝、精力下降及持续疲劳状态、性欲降低、阴道干涩、抵抗力下降、易患老年性阴道炎等,这些均使性功能受到一定的影响[5]。
在病情基本控制或治愈后，能不能恢复正常性生活的焦虑、害怕变成对男性的恐惧，成为部分患者的心理、精神负担，这对患者的恢复是十分不利的。而正常和谐的夫妻生活是调节、维持机体正常内分泌的重要因素，正常的内分泌功能对机体免疫功能的发挥是十分必要的。所以癌症患者治疗后恢复正常的性生活不仅对保持家庭、夫妻关系是必要的，而且对患者自身的长远康复和健康也是十分重要的。
研究显示保留卵巢能帮助宫颈癌根治术后病人阴道的弹性恢复[6]，只要卵巢被保留，外照射对根治术后阴道缩短的影响是不明显的[7]。卵巢的保留，不管是从心理方面、还是生理方面，均对患者治疗后性生活的恢复起着重要作用，有利于患者的长远康复。
1.2 切除卵巢对全身的影响
卵巢作为女性性腺器官，分泌的激素除了维持女性特有的性功能、生殖功能外，还有维持机体钙、磷及脂肪的正常代谢等多种功能。在绝经前切除卵巢，体内雌激素水平骤降，除发生更年期综合症，出现潮热盗汗、阴道萎缩、性欲下降、性交痛以及激动易怒、焦虑不安等精神、神经症状外，尚可促成或加重某些疾病的发生，如高血压、冠心病及骨质疏松等，并影响皮肤、毛发、牙齿、眼等器官，严重影响身心健康。
1.3 激素替代治疗的缺点
虽然激素替代治疗的出现为部分切除卵巢的患者解除或改善了上述症状，但药物替代也存在其弊端。研究表明，雌激素促进具有其受体的靶细胞(子宫内膜腺上皮、乳腺腺上皮、卵巢癌细胞株)增殖和去分化，可诱发乳腺腺管出现囊性改变或结构不良，增加乳腺细胞有丝分裂率，因此，雌激素又被认为是一种潜在致癌剂[8]。
雌激素的代谢过程十分复杂,雌激素的替代物不能完全模拟内源性雌激素的代谢动力学。激素分泌和激素敏感性的差异是有遗传学规律的,药物不可能完全替代人体自身的内分泌功能，不能个体化，也不能完全缓解症状,并可能带来药物副作用。例如口服雌激素会减少抗凝血酶Ⅲ和纤维蛋白溶解酶原而易致血栓形成。妇女健康启动计划(WHI)以及心脏与雌（孕）激素替代治疗研究(HERS)结果均显示,雌激素使用者发生血栓栓塞(深部静脉血栓和肺静脉栓塞)的危险性增加2倍,具有统计学意义[9]。
雌激素类的药物对改善血管运动神经症状是有效的，但对于卵巢摘除后引起的精神心理障碍是无效的[10]。调查表明[11]，双侧卵巢切除术后近12%患者因绝经综合征不能坚持工作，切除卵巢造成的内分泌失调的危害远比保留卵巢日后发生肿瘤的威胁严重得多[12]。
1.4 切除卵巢影响预后
宫颈癌患者保留卵巢不仅有利于身心康复，还有利于预后。有研究显示[13]，卵巢的存在不是宫颈癌发病的原因和癌生长及复发的因素，其发展及预后与高水平的雌酮有关，而切除双侧卵巢导致雌酮进一步提高，影响患者预后。
2 保留卵巢的安全性
2.1 宫颈癌的卵巢转移率
宫颈的淋巴引流方向主要是髂淋巴结和宫颈旁淋巴结，宫颈癌一般累及宫体后才出现卵巢转移，血行转移很少见，故宫颈癌卵巢转移的发生率很低。文献报道宫颈癌患者卵巢转移率极低，尤其是鳞癌，鳞癌的卵巢转移率为0.19%～1.3%，腺癌为1.4%～8.2%,见表1。表1 不同文献报道不同组织类型宫颈癌的卵巢转移率
2.2 影响宫颈癌卵巢转移的相关因素
宫颈癌的卵巢转移率与临床分期及组织学类型有关，Nakanishi等[18] 报道1064+240例宫颈癌病例中，鳞癌14/1064发生卵巢转移（1.3%），而腺癌15/240发生卵巢转移(6.3%)；Shimada等[17]报道3471例IB～IIB期宫颈癌病例，术后病检发现鳞癌卵巢转移为23/2925(0.79%)，腺癌为29/546(5.31%)。各期及各组织类型的转移率见表2，可见宫颈腺癌比鳞癌更易发生卵巢转移，IIB期以上卵巢转移率逐渐升高。除肿瘤分期和病理类型外，易发生卵巢转移的危险因素有：子宫颈管深肌层、宫体、宫旁组织受侵、淋巴管或血管浸润、盆腔淋巴结转移及肿瘤大小;其中组织学类型和脉管浸润是卵巢转移重要的独立的危险因素[7]。单因素而言，超过IIb期的临床分期是鳞癌卵巢转移的重要因素,局部肿瘤大小超过3cm是腺癌卵巢转移的重要因素[18]。表2 宫颈癌不同临床分期及组织类型的卵巢转移率
对于年轻腺癌患者，由于淋巴转移率高于鳞癌，保留卵巢是否留有后患，对这一考虑Thompson认为，应更多从癌灶大小与组织分化程度考虑，对于癌灶体积不大、分化好的腺癌，可保留卵巢；对体积大、组织分化差、已有淋巴结转移及（或）已有宫旁浸润的腺癌，则宜考虑卵巢转移的可能，切除卵巢[19]。
2.3 保留卵巢对宫颈癌复发率、生存率的影响
早期宫颈癌患者卵巢转移率极低，且卵巢的存在不是宫颈癌发病的原因和癌生长及复发的因素，从远期疗效来看，对无卵巢转移高危因素的患者保留卵巢是安全的。
术后卵巢并发症的病例报道较少,Morice等[20]报道107例宫颈鳞癌患者（1985～1998年）行卵巢移位后，到2001年仅2例发现卵巢转移。
Windbichler等[21]对300例I期宫颈癌行根治术的回顾性配对研究中发现，在保留和不保留卵巢组的5年和10年无瘤生存率各为95%和94%以及97%和98%，其生存率无明显差异。潘淑媛等[22]报道43例ⅠB～ⅡIA期行宫颈癌根治术患者（其中22例行卵巢移位）卵巢移位组与未移位组的复发率和存活率比较无显著性差异。对Ⅱb期及以上分期的宫颈癌患者保留卵巢后复发率和存活率的影响尚待研究。
2.4 宫颈癌卵巢转移者的预后
发生卵巢转移的宫颈癌患者一般预后不佳，绝大多数患者在5年以内死亡[7]。研究显示[17]，卵巢转移是影响宫颈癌预后的因素，而相对于其他易发生卵巢转移的大部分危险因素，如组织学类型、FIGO分期、淋巴结转移而言，只有宫旁受侵是影响有卵巢转移患者预后唯一的危险因素。
2.5 如何降低宫颈癌卵巢转移率
卵巢转移者的预后十分差，如何确定保留的卵巢没有发生转移或者日后卵巢复发率低，值得临床医生思考。首先选择合适的病例是至关重要的，有条件的医院术中应将切除的子宫、淋巴结等标本送病理检查，如发现有宫颈管深肌层、宫体、宫旁组织受侵、淋巴管或血管浸润、盆腔淋巴结转移或局部肿瘤较大者，保留卵巢应慎重；其次是术中取卵巢活检确保没有转移。
3 保留卵巢的适应证、禁忌证
根据文献报道，保留卵巢的适应证有以下几点[3]： (1)年龄＜40岁，且月经周期正常； (2)国际妇产科联盟(FIGO)临床分期属ⅠA～ⅡA， 术后可能补充放疗者； (3)肿瘤位于宫颈，无盆腔内转移； (4)肿瘤直径<4cm； (5)卵巢外观无异常；(6)无乳腺癌病史，无卵巢癌家族史。
目前保留卵巢的适应证尚无定论,从年龄上看，我国妇女的平均绝经年龄为49.5岁，80%妇女绝经期在44～54岁之间[23]。虽然大部分文献报道早期宫颈癌术中保留卵巢年龄多限于40岁以下，近几年也有部分放宽年龄界限的报道，如李从铸等[24]、张继勤等[25]报道45岁以下宫颈癌患者根治术中保留卵巢安全有效。而且Nakanishi等[18]报道，鳞癌发生卵巢转移的平均年龄为57.4岁，小于40岁的发生率为0.7% （1/147），腺癌相应为50.2岁,1.9%（1/52）；Shimada等[17]报道3471例ⅠbⅡIb期宫颈癌中，发生卵巢转移的平均年龄为49.9岁（范围29～73岁）；因此对于40～45岁之间的患者，可根据患者的主观意愿，决定是否保留卵巢。从临床分期上看，FIGO临床分期ⅡB期及以上者，术前均经过化疗和（或）放疗，卵巢功能受到一定程度的损害，是否保留卵巢需慎重考虑。
Nakanishi等[18]报道，发生卵巢转移的14例鳞癌中11例为术后显微镜下所见，15例腺癌中9例为术后显微镜下所见。可见卵巢外观正常并不能排除无卵巢转移，术中有条件行冰冻切片检查更安全，而且宫颈低分化腺癌或术中冰冻切片检出转移癌者为卵巢保留的禁忌[25]。有乳腺癌、卵巢癌家族史者患卵巢癌风险性增加。据统计，子宫切除术后原发性卵巢癌发生率为0.2%[26],有卵巢癌家族史卵巢癌发生率为5%[27]，明显升高。
4 保留卵巢的方法
保留卵巢的方法分为原位保留和异位保留，后者适用于估计术后可能需行放疗者。原位保留卵巢的优点是操作简单，术后对卵巢功能影响小，患者不适感少，卵巢以后如果发生病变，在妇检时易被发现[21]。异位保留卵巢的目的是防止放疗对卵巢的损害，具体有4种方法：(1）卵巢移位：将保留的卵巢带血管蒂移位在脐水平以上部位，可选择同侧乳房下，侧腹上部皮下（腹膜外）或者结肠旁沟外侧（腹膜内），以后者应用较多[7]。(2）卵巢移植：将带血管蒂卵巢移植于远离放射野的部位，一般选择乳房外侧皮下。此法操作繁琐，且需要具备显微外科条件和技术[28]。(3) 卵巢埋藏[29]：将无血管蒂的卵巢埋于放射野之外的部位，如大腿皮下组织内。此法简单，但由于离断了卵巢血管，卵巢功能维持时间较短。(4）卵巢皮质移植：术中将卵巢切除，剥离其正常皮质，形成多个约50mm×5cm×1cm至50mm×5cm×3cm的皮条，缝合于前臂或其他部位肌肉内。可新鲜移植，也可低温冰冻保存，在需要时再移植。移植后的卵巢皮质仍具有排卵及内分泌功能[30]。由于该术式属新的保留卵巢功能的方法，国内实施该手术尚不多见，有待于临床研究并观察。
5 保留卵巢功能的效果评定（评定标准，影响移位后卵巢功能的因素及保留卵巢功能的有效时间） 卵巢功能检测方法[31]：（1)放射免疫法测定血清FSH，LH，E2，T值；（2)阴道侧壁细胞刮片检查，观察雌激素水平的影响；（3）B超检查卵巢大小、形态有无周期性变化；（4）临床症状变化：多汗、烦躁、肥胖、皮肤粗糙、性欲低下。
影响移位后卵巢功能的因素主要有患者的年龄、手术方式及术前术后是否化疗,术后是否接受放射治疗和卵巢接受放疗剂量，保留的卵巢离放射野边缘的距离等密切相关。卵巢对放射线极其敏感，研究证明，放射诱导的卵巢功能衰竭的域值为300cGy，<300cGy仅11％～13％的患者出现卵巢功能衰竭，>300cGy有60％～63％的患者出现卵巢功能衰竭；>800cGy，所有患者出现卵巢功能衰竭；照射剂量250～500cGy，15～40岁的患者仅60％出现卵巢功能衰竭，>40岁的患者100％出现卵巢功能早衰[32,33]。Ishil等[34]对33例绝经前宫颈癌患者在根治术同时行卵巢移位，经1～9年随诊发现2.9%年龄小于40岁的患者出现卵巢功能早衰（卵巢功能早衰标准：FSH＞40IU/L,E2＜20PG/L)，而年龄大于40岁的患者有83.3％的患者出现更年期症状。手术操作造成的卵巢血管扭曲、压迫、损伤、纤维化也可导致卵巢功能衰退。Beurden等[35]认为由于散射线等原因，总放射剂量的5%可存在于放射野外4cm范围内。Van Eijkeren等[36]发现未接受放疗的卵巢移位者94.5%可保留卵巢功能，而接受放疗治疗的患者72%能保留卵巢功能，同时也发现卵巢移位部位接受散射剂量>300cGy的患者具有卵巢功能早衰倾向。
化疗药物对卵巢的损害是不可逆的，组织学证实，接受化疗药物后卵巢可以表现为卵泡数目下降、无卵泡或卵巢纤维化等程度不同的各种损害。确切统计化疗引起卵巢早衰的发病率很困难，化疗相关卵巢早衰的发生率0～100％，化疗是否导致卵巢早衰受多种因素影响，如患者的年龄、化疗方案，化疗方案又涉及到化疗药物、化疗时间和药物的累积量[37]。相同药物和药物剂量对不同年龄患者的卵巢功能的影响不同，不同年龄患者应用化疗药物后出现闭经所需要的药物累积剂量不同，年龄越小，剂量要求越高[37]。
Thomas等[38]报道未放疗的卵巢移位者98％能保留卵巢功能，保留卵巢功能的平均时间为126个月，平均绝经年龄为45.8岁，接受放疗者仅41%能保留卵巢功能，卵巢功能持续时间为43个月，平均绝经年龄为36.6岁，而同期保留双侧卵巢至原位的并未放疗的患者平均绝经年龄为50.6岁，远高于前两组。
6 保留卵巢后的并发症
保留卵巢后的常见并发症[39]为腹痛，卵巢功能衰退，症状性卵巢囊肿，腹壁皮下或乳腺内移植术后周期性肿痛及包块。症状性卵巢囊肿为主要的远期并发症，其发生与手术方式是否有关尚不清楚。但有文献报道,宫颈癌根治性术后卵巢囊肿在未行卵巢移位者的发生概率为7.4%,行卵巢移位者发生率约20%～30%,约3%的患者因囊肿需手术治疗[40]。
总结：对一些年轻患者，应综合考虑疾病分期、肿瘤体积、分化程度及患者的愿望等因素，进行个体化处理，不宜一概而论。宫颈低分化腺癌或术中冰冻切片检出转移癌者为保留卵巢的禁忌[25]。随着宫颈癌发病趋于年轻化和早期诊断率的提高,宫颈癌患者保留卵巢功能成为提高治疗后生存质量的重要环节。年轻早期宫颈鳞癌患者保留卵巢功能是必要的，安全的，可行的,有效的,保留卵巢后的并发症少,利大于弊。
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