吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床研究

作者：邹燕梅 于世英    作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心

【摘要】  目的 评价吉非替尼(Gefitinib)在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效、不良反应和长期用药的安全性。方法 2003年9月～2005年3月，70例晚期非小细胞肺癌患者应用吉非替尼250 mg/d，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良事件。 结果 ORR12.9%，DCR57.2%，PFS 4月（1～21月），TTD 7月（1～31月），1年生存率40%，2年生存率17.1%。疗效与性别、吸烟状态、病理类型相关(P<0.05)，与年龄、分期、既往治疗史无关。治疗后症状改善率超过50%，改善时间在用药1月内。不良事件为皮疹（40%）和腹泻（30%），大多数为CTCⅠ～Ⅱ度，但有1例因间质性肺病（ILD）死亡。21.4%的患者维持用药时间超过1年，超过2年的达10%，长期用药过程中没有出现严重不良事件。结论 吉非替尼疗效较好，可明显改善晚期非小细胞肺癌患者的症状，提高生活质量，毒副反应轻，在长期维持治疗中的地位值得深入研究。

【关键词】  非小细胞肺癌 靶向治疗 非替尼

    以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）为代表的靶向治疗为晚期非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）带来了新的前景。其代表药物吉非替尼（Gefitinib，Iressa，ZD1839）通过抑制肿瘤发生发展过程中的细胞信号转导来抑制肿瘤细胞增生，从而达到控制肿瘤的目的，且毒副反应轻，能够显著改善患者的症状和生活质量。我科在2003～2005年对70例晚期NSCLC患者进行Gefitinib的治疗，观察Gefitinib的疗效、不良反应和长期用药的安全性，总结分析如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料

    70例患者均为经组织学或细胞学确诊的复治或难治性晚期NSCLC，男46例，女24例，中位年龄64岁（38～81岁）；腺癌43例，鳞癌18例，细支气管肺泡癌5例，其他4例；ⅢB期23例， Ⅳ期47例；PS评分：0分3例，1分49例，2分18例。既往治疗：手术＋化疗13例，手术＋放疗2例，手术＋放化疗24例，放疗＋化疗13例，单纯化疗18例。68例（97.1%）曾接受含铂化疗方案的化疗，其中一线化疗31例（45.6%），二线化疗37例（54.4%）；化疗周期数0～12个不等，54例（79.4%）接受2个周期以上化疗，14例（20.6%）接受2个或2个周期以下化疗。

    1.2  治疗方法

    每例患者均给予吉非替尼250mg/d，口服，直至出现疾病进展或发生不可耐受的不良事件。

    1.3  评价标准

    根据RECIST标准进行总体最佳疗效评价，包括完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。肿瘤评估在基线、用药后1月和以后每2月进行。客观缓解率(objective response rate, ORR)包括经至少相隔4周确认的CR和PR。疾病控制率(disease control rate, DCR)包括经确认的肿瘤缓解者（CR和PR）及初次服用药物至少6周的SD者。对所有患者每3月随访一次，直至死亡或失访。无进展生存期(progressionfree survival time，PFS)是指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔（以发生在先的事件计算）。总生存期(time to death，TTD)指首次用药到因任何原因死亡的时间。生活质量及症状采用欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）简体中文版的生活质量调查核心问卷QLQC30和肺癌专用问卷QLQLC13进行评价，于治疗开始前3天内和治疗过程中每2～3月进行。不良事件根据NCI制定的CTC (第3版)评价。

    1.4  统计学方法

  采用SPSS13.0软件进行统计分析，计数资料采用Pearson ChiSquare检验，PFS和TTD 采用KaplanMeier法。

    2  结果

    2.1  总体最佳疗效及影响因素

    总体最佳疗效：CR 0例，PR 9例 (12.9%)，SD 31例（44.3%），PD 30例（42.9%），客观缓解率 12.9%(95%CI：5.06%～20.74%)， 疾病控制率57.2%(95%CI：45.64%～68.76%)。表1显示疗效与性别、病理类型、吸烟状态相关(P<0.05)，与年龄、分期、既往治疗史等无相关性(P>0.05)。女性（87.5%）DCR优于男性（41.3%）(P=0.000)，不吸烟者(75.7%)优于吸烟者(40.5%)(P=0.003)，腺癌(66.7%)优于非腺癌(36.4%)(P=0.017)。客观缓解率：女性12.5%，男性13%；不吸烟15.2%，吸烟10.8%，腺癌10.4%，非腺癌18.2%。表1  临床资料及相关因素分析（例）

    临床资料PRSDPDP值年龄(岁)0.825  ＜7082524  ≥70166性别0.000  男61327  女3183病理类型0.012  腺癌52716  非腺癌4414吸烟史0.011  有41122  无5208分期0.069  ⅢB5612  Ⅳ42518化疗周期数(个)0.233  ≤21105  ＞282125手术0.805  有51618  无41512放疗0.933  有51816  无41314

    2.2  无进展生存期(PFS) 及总生存期(TTD)

    随访至2006年3月，中位用药时间6月（1～31月），中位随访时间7月（1～31月），56例(80%)疾病进展，47例(67.1%)死亡，其中1例死于车祸，其余均死于疾病进展，PFS为4月(1～21月)，其中PR、SD者分别为8月、10月。TTD为7月(1～31月),其中PR、SD者分别为11月、14月。1年生存率40%，2年生存率17.1%。

    2.3  生活质量及症状缓解

    治疗前最常见的症状是乏力(90%)、疼痛(64.3%)、咳嗽(75.7%)和呼吸困难(74.3%)。5种功能状态(体格、角色、情感、认知、社会功能)和综合生活质量改善也均超过50%。4种肺癌全身症状(乏力、食欲、睡眠、疼痛)改善也均超过50%，其中乏力改善最显著(70%)。4种肺癌相关症状（咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血）改善均超过50%，其中咳嗽改善最显著（64.3%）。症状改善时间均在用药1个月内，以第1、2周为主。即使是PD的患者，也有30%～50%生活质量改善，30%～60%症状缓解。生活质量改善者与未改善者相比较，PFS分别为8月和1.5月(P＜0.05)，TTD分别为12月和2月(P<0.05)。

    2.4  不良事件的发生

    最常见的是皮疹和腹泻，未发现骨髓功能异常和外周血象改变。大部分为CTCⅠ～Ⅱ度，多发生在用药后7月内，见表2。与药物有关或可能有关的Ⅲ～Ⅳ度不良事件共3 例。1例出现Ⅲ度皮疹，将吉非替尼减量后皮疹逐渐好转；2例出现Ⅲ度腹泻，经过减量或停药以及止泻、补液等支持对症处理后好转；1例有胸部放疗史的患者使用吉非替尼2月后因间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)而死亡。表2  不良事件(例)

    不良事件Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度皮疹18910皮肤瘙痒7300腹泻15420皮肤干燥5000肝功能异常4000皮肤皲裂2000间质性肺病2001皮肤脱皮4000

    2.5  长期用药及维持治疗

    70例患者中，31例（44.3%）用药时间超过7个月，15例（21.4%）用药时间超过12个月，7例（10%）用药时间超过24个月。持续用药时间的长短与年龄、性别、病理类型、吸烟状态、分期、既往治疗等因素无明显相关性(P>0.05)，而与生活质量改善、疾病控制与否具有相关性(P<0.05)。长期用药的患者出现的不良事件主要表现为皮肤反应，如皮肤干燥、脱屑、皲裂、脱皮、皮疹等，多为Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受，没有发生Ⅲ～Ⅳ度不良事件。到目前为止，还有4例患者存活坚持长期维持用药，用药时间最长已接近5年。

 3  讨论

    肺癌患者日益增多，美国2006年新诊断肺癌174 470例(男92 700，女81 770)，死亡162 460例(男90 330，女72 130)1]。60%～70%的NSCLC为ⅢB或Ⅳ期，确诊时已失去根治机会。

    表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）吉非替尼可竞争性与EGFRTK催化区域的M9ATP位点结合，阻断EGF和TGFa与EGFR结合，阻止了EGFR同源和异源二聚体形成，通过rasrafMEKerk/MAPK和PI3KPLCIKK阻断肿瘤细胞增殖和生存的信号传导，同时也有促进细胞凋亡和抗肿瘤血管生成作用4，5]。目前吉非替尼已批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。

    IDEAL 6，7]等报道了Gefitinib治疗晚期NSCLC的疗效，ORR11.8%～18.4%，DCR42.2%～54.4%，MST6.5～7.6月，TTP1.9～2.7月。管忠震等8]也报道了相似的结果。本研究ORR12.9%，DCR57.2%，PFS 4月，TTD 7月，1年生存率40%，2年生存率17.1%，与文献报道结果接近。IDEAL、ISEL9]等研究提示吉非替尼的优势人群可能是东方人、女性、腺癌及不吸烟者。本研究显示吉非替尼的疗效与性别、吸烟状态、病理类型相关，进一步分析显示女性、不吸烟、腺癌的DCR明显高于男性、吸烟、非腺癌，但ORR并没有相应的优势，分析原因可能是SD占绝大部分(31例)，而PR较少，仅9例，因此需要进一步观察和研究。PR患者生存时间短于SD患者，PFS分别为8月和10月，TTD分别为11月和14月。这也可能与PR病例数少相关，但似乎提示我们：分子靶向治疗的目标可能不一定需要达到肿瘤的客观缓解，而达到长期稳定的患者有可能获得长期生存。

    本研究显示吉非替尼治疗后患者的QoL和相关症状均得到不同程度的改善。QoL改善者生存显著延长提示QoL改善可能是影响预后的一个有利因素，因此推测，QoL改善、疾病稳定可能比病灶缓解对延长生存更有价值。

    本研究中吉非替尼最常见的不良反应是皮疹和腹泻等，多为CTCⅠ～Ⅱ度，对症处理后好转，仅极少数减量或停药。最严重的不良反应是ILD，确切机制尚不明确，可能与抑制上皮细胞分化、抑制肺血管形成、刺激纤维细胞增殖等有关。Takano 等10]发现ILD与肺部基础疾病、既往肺纤维化、放疗史相关，伴肺纤维化者发生率高达33%。本研究中1例ILD可能与该患者曾行胸部放疗、伴肺纤维化、肺部感染等因素相关。

    目前尚没有吉非替尼长期用药的大样本研究数据，但吉非替尼长期用药的价值体现在延长生存、改善生活质量方面，这也体现了姑息治疗的根本。

    综上所述，吉非替尼使既往治疗失败的晚期NSCLC生存受益，可显著改善症状、提高生活质量，且毒副反应轻，有望成为晚期NSCLC患者的长期维持治疗。

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