肿瘤干细胞治疗展望

作者：周舒 艾君 路睿    作者单位：四川大学华西基础医学与法医学院 四川成都 610041

【关键词】  肿瘤；肿瘤干细胞（CSC）；靶向治疗

　　众多研究表明肿瘤具有克隆性，所有肿瘤细胞可能都起源于同一个细胞，即肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）。CSC概念提出几十年来，其在造血系统肿瘤研究中取得的进展最为显著。近来，乳腺癌和脑肿瘤中也发现了CSC。越来越多的证据表明正常干细胞和CSC在自我更新和分化这两方面具有相同的信号通路。这种理论对肿瘤的研究和治疗有重要影响。已在正常干细胞研究中取得的进展有助于理解肿瘤干细胞的分子机制并为寻找以CSC为靶点的治疗方法奠定基础。   　　癌症是一种基因病变，主要与三种基因有关，分别是原癌基因，抑癌基因和稳定基因［1］。根据肿瘤发生的多步骤理论，从癌前病变到癌症这一过程要经历一系列的分子改变。尽管许多肿瘤具有克隆性，但是肿瘤细胞在增殖能力和分化程度上是有异质性的。研究表明，血液系统恶性肿瘤中只有很少一部分细胞具有形成肿瘤的能力［2］。肿瘤干细胞学说认为，并非所有肿瘤细胞都具有增殖和维持肿瘤生长的能力，次能力仅为一小部分细胞所特有，此类细胞即肿瘤干细胞。这类具有自我更新潜能，并能形成和维持肿瘤的生长的极少数细胞已经在造血系统的恶性肿瘤如白血病［3］，多发性骨髓瘤和少数实体肿瘤如乳腺癌［4］，脑肿瘤中被分离。肿瘤干细胞学说的提出源于正常干细胞的自我更新机制同恶性肿瘤的无限增殖之间的相似性［5］。肿瘤干细胞假说有可能改变对人们对肿瘤的认识，并改变肿瘤的诊断、治疗方法。

　　1  干细胞与肿瘤干细胞

    干细胞是一类未分化的细胞，它可以自我更新并产生多种类型的分化细胞。干细胞被定义为一类可通过自我更新和分化产生成熟组织而使自己永生的细胞。干细胞具有静止、不对称分裂和多向分化潜能的特征。干细胞除了要自我更新外还需要维持自我更新与分化之间的平衡。原先在肿瘤细胞中发现的很多信号通路现在被认为也存在于正常干细胞中，如Oct-4，BMP，Janus family kinase，Notch，Sonic hedgehog(Shh) 和Wnt 等。肿瘤干细胞的来源尚未确定 ，它可能来自恶变的正常干细胞，也可能来自因基因突变而可以自我更新的已分化前体细胞。

　　2  以CSC为靶点的治疗策略

    肿瘤干细胞对传统化疗药物的耐药性要比分化程度较高的肿瘤细胞高得多。因此治疗肿瘤中在消灭增殖细胞的同时还要消灭静止的肿瘤干细胞。如今的肿瘤治疗方法可以缩小原发灶和转运灶，但这种效果往往是暂时的，肿瘤很容易复发。其中一个可能的原因就是这些治疗不能杀死肿瘤干细胞。因此有必要寻找促使肿瘤干细胞分化或特异性杀伤肿瘤干细胞的方法，以提高肿瘤的治疗效果。

　　2.1 分化疗法

　　是指促使恶性肿瘤逆转，如果可以促使肿瘤干细胞分化，那它将丧失自我更新能力［6］。虽然长期以来人们一直在寻找可以促进肿瘤细胞分化的药物，但迄今为止只有一种药物——维甲酸（维生素A）投入临床使用。维生素A及其类似物（类维生素A）可以调节内皮细胞的分化和增殖，它们通过与其核受体结合而引起信号转导，使恶性肿瘤逆转。基于全反式维甲酸的诱导疗法以使急性早幼粒细胞性白血病变得可以治愈。目前大约90% 急性早幼粒细胞性白血病患者症状可以完全缓解，而超过70%的患者可以用全反式维甲酸治愈［7］。在实体肿瘤方面，维甲酸可以促进分化和凋亡，抑制增殖（阻滞G1期），侵袭和转移。有体外实验证实，维甲酸对少部分黑色素瘤病人的肿瘤细胞有轻微的抑制作用。维甲酸可以上调人类肺癌细胞p53基因的表达并介导p53依赖的G1期停顿及细胞的凋亡［8］。13-顺维甲酸可以同其他药物联合（如α干扰素，顺铂等）来治疗进展期鳞癌［9］。但在最初的瘤体缩小之后，类似于APLs，实体瘤也有可能出现对维甲酸的耐药［10］。从整体上讲，用类维生素A类药物治疗实体瘤，如鳞状细胞癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、肝癌以及乳腺癌的效果还十分有限。    　　分化疗法也可以被用于癌症的化学预防，即应用天然的或合成的化学物质，以逆转、抑制或阻止其癌变过程，以防浸润癌的发生［11］。由于类维生素A可以引起癌前细胞的分化，故其可以用于头颈部肿瘤和肺癌的化学预防。

　　2.2 消除疗法

　　另一种提高肿瘤疗效的方法是消除肿瘤干细胞，这可以通过很多方法实现，如移植异体造血干细胞以对抗白血病、以肿瘤干细胞的自我更新和细胞周期［12］中的信号通路为靶点的靶向治疗等。肿瘤干细胞中存在PTEN、Wnt、Hh和Notch 等信号通路，可以用药物选择性地作用于这些靶点。有研究显示，在小鼠身上使用Hh通路抑制剂如环杷明可以抑制成神经管细胞瘤的生长。而且用特异性的伽马分泌酶抑制剂抑制Notch通路后，肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤的生长也被抑制［13］。    　　肿瘤干细胞和成熟的分化细胞之间的一个重要区别在于，肿瘤干细胞可以通过多种机制获得对化疗药物的耐药性，包括药物靶点的突变或表达上调、药物灭活和药物排出细胞等［14］。肿瘤干细胞的耐药性也可能是因为肿瘤干细胞是静止不活动的，ABC（ATP-binding cassette）转运体水平升高，DNA修复能力增强和抗凋亡基因表达上升等。但是ABC转运体抑制剂在临床试验中的效果令人失望，尚未有这类药物投入使用。    　　现在已知正常干细胞的基因表达与其分化的前体细胞有很大不同［15］，因此有希望通过分析肿瘤干细胞的基因表达来寻找新的肿瘤标志物以进行诊断，或是寻找新的药物靶点。有研究显示，蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以杀死白血病干细胞，但不影响正常的造血干细胞 ［16］。正常干细胞和肿瘤干细胞之间的差异可能与转录后修饰和翻译后修饰有关。研究表明在正常干细胞和肿瘤干细胞表面，CD44不同剪接变异体的表达有所区别［17］。因此CD44这个细胞表面受体有希望成为单克隆抗体杀伤肿瘤的靶点。

　　3  结论和展望

　　肿瘤干细胞理论可能会对肿瘤的诊断和治疗带来深远的影响。现有的肿瘤治疗方法如手术、化疗和放疗难以杀伤肿瘤干细胞，因此寻找以肿瘤干细胞为靶点的治疗方法显得十分必要。但是必须指出，肿瘤干细胞仅仅是影响肿瘤发生、进展和愈后的众多因素之一，肿瘤组织微环境、新生血管等对于肿瘤生长同样十分重要。正常干细胞和肿瘤干细胞在信号转导通路上差异需要进一步研究，以便为肿瘤治疗提供新的靶点。

【参考文献】  　［1］Vogelstein B，Kinzler KW.Cancer genes and the pathways they control［J］.Nat Med，2004，10∶789

　　［2］ Pardal R，Clarke MF，Morrison SJ.Applying the principles of stem-cell biology to cancer［J］.Nat Rev Cancer，2003，3∶895

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　　［９］Shin DM，Glisson BS，Khuri FR，et al.Phase II and biologic study of interferon-α.Retinoic acid，and cisplatin in advanced squamous skin cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20∶364

　　［１０］Marill J，Idres N，Capron CC，et al.Retinoic acid metabolism and mechanism of action：a review［J］.Curr Drug Metab，2003，4∶1

　　［１１］Soria JC，Kim ES，Fayette J，et al.Chemoprevention of lung cancer［J］.Lancet Oncol，2003，4∶659

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　　［1７］Miletti-Gonzalez KE，Chen S，Muthukumaran N，et al.The CD44 receptor interacts with P-glycoprotein to promote cell migration and invasion in cancer［J］.Cancer Res，2005，65∶6660

　　3.3 戊酸雌二醇对内膜修复起着重要作用

　　戊酸雌二醇属于天然的雌激素制剂，主要来源于大豆。通过独特的微粒化和酯化，使得溶解更为迅速，吸收更好，副反应更少，患者依从性好，对肝脏的影响仅为乙烯雌酚的 1／4～1／8。本文两组患者服用戊酸雌二醇后胃肠道反应少，没有因胃肠道反应而停用药物，服药3个月后复查肝功能均正常。研究组4例和对照组11例再次宫腔镜检，证实宫腔平整。因此术后连续3个周期使用戊酸雌二醇有促使子宫内膜的修复、防止宫腔再次粘连作用。戊酸雌二醇用量也是值得探讨的问题，有作者报道［3］多数每日9mg，连续3个月。但笔者体会药物用量应根据粘连程度、宫腔创面大小、月经量多少及子宫内膜厚度每月适当调整。本研究中两组每日最大用量4mg，月经恢复率93.1～96.0%，研究组有效妊娠率52.9%一样有效。由于戊酸雌二醇属于天然雌激素，用药期间可以妊娠，现已广泛用于辅助生殖技术。九江医学                                           2009

【参考文献】  　［1］熊小娟，丁兴琳，方春霞，等.宫腔镜诊治宫腔粘连32例临床分析［J］.中国妇幼保健，2008，23（8）∶1145

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　　［3］田秦杰，温秀艳，陈蓉.戊酸雌二醇用于宫腔镜术后防止宫腔粘连的疗效观察［J］.中国妇幼保健，2006，21（12）∶1708