Herceptin联合化疗对Her2过度表达的 转移性乳腺癌治疗的初步观察

作者：李志革，宋向群，于起涛，曾爱屏，周 达，何剑波，王惠临

作者单位：530021 南宁，广西医科大学肿瘤医院化疗科

     【摘要】  　　目的 初步观察15例接受Herceptin联合Vinorelbine(NVB)等药物治疗Her2过度表达的转移性乳腺癌的疗效和毒副作用。方法 Herceptin初始剂量为4mg/kg，以后每周1次，剂量为2mg/kg，至少6周。NVB 25mg/m2, iv, d1,5；DDP 20mg/m2, d1～3, 静脉点滴；5Fu 1.0/d持续静脉点滴6～12h，d1～3。每21d为1周期。结果 总有效率为73%（9/15），其中CR 6例（40.0%），PR 5例（33%）。中位生存期为13个月；中位TTP未达到。主要毒性为Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少及继发性发热；未观察到明显心脏毒性。结论 Herceptin联合化疗作为Her2过度表达的转移性乳腺癌的解救方案疗效显著，安全可靠。

【关键词】  乳腺肿瘤 药物治疗 Herceptin/靶向治疗

　　The Preliminary Observation of Trastuzumabbased Combination Chemotherapy in Salvage Treatment of Her2 Overexpressing in Metastatic Breast Cancer

    LI Zhige,SONG Xiangqun,YU Qitao,ZENG Aiping,ZHOU Da,HE Jianbo,WANG Huilin

    Department of Chemotherapy,Tumor Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,ChinaAbstract：Objective  To observe the effects and toxicity of trastuzumabbased combination regimen comprising vinorelbine,fluorouracil and cisplatin in 15 patients with Her2 positive metastatic breast cancer.Methods  Treatment consisted of Trastuzumab(4mg/kg on day 0,then 2mg/kg weekly);vinorelbine (25mg/m2 on day 1 and 5);cisplantin(20mg/m2 on day 1～3) and fluorouracil (5Fu) 1.0 on day 1～3.Results  The overall response rate was 73%,including 6 complete(40.0%) and 5 partial responses(33%).Median survival was 13 months; median time to progression has not been reached.Grade 3/4 neutropenia was the most frequent serious toxicity (12/15)and cause of fever(5/12).No patients experienced serious cardiac toxicity.Conclusion  The use of trastuzumab and vinorelbine as a safe, welltolerated,and effective salvage treatment for HER2 positive metastatic breast cancer.

    Key words：Breast tumor; Chemotherapy; Herceptin/targeting therapy

　多项临床研究显示赫赛汀对Her2阳性乳腺癌患者生存独具优势，赫赛汀因而成为Her2阳性乳腺癌患者的基础治疗[1,2]。赫赛汀与多种化疗药物联合均有显著的协同或叠加效果，使患者获得更多生存益处[3,4]。我科自2002年9月～2004年12月间，以赫赛汀为主，联合异长春花碱等化疗药物治疗Her2过度表达的晚期乳腺癌患者，取得了较好的疗效。现将结果报告如下：

    1  资料和方法

    1.1  临床资料

    1.1.1  资料  全组15例患者，均为女性，中位年龄48岁（28～57岁）；ER 、 PR均阴性10例，均阳性4例；免疫组织化学法（IHC）检测Her2/neu 阳性++4例（27%），+++11例（73%）。一般状况评分（PS）：11例（73%）≤2分，4例（27%）＞2分。

    1.1.2  病变部位  侵及1个器官或部位者4例；2个者3例；≥3个者8例（53%）。中位转移部位3个。内脏转移13例（87%），其中肝转移10例，肺转移7例。

    1.1.3  既往治疗情况  15例均行过术后辅助化疗，其中用CMF 7例，CAF 8例；出现转移后9例（60%）用过蒽环类方案化疗，11例（73%）用过紫杉类方案化疗。

 1.2  治疗方法  为避免静脉炎，治疗前患者常规行锁骨下静脉或颈静脉置管术。化疗方案：异长春花碱（NVB）25mg/m2静脉点滴15min d1,5；顺铂（DDP）70 mg/m2分3d（d1～3），静脉点滴3小时；5Fu 1.0/d持续静脉点滴6～12h，共3d（d13）。每21d为1周期，至少进行2周期。赫赛汀首次4mg/kg静脉点滴至少90min，在化疗前1天使用；以后每周使用1次，每次2mg/kg静脉点滴30min，至少用6周。

    1.3  评价标准  ①近期有效率：按WHO有关实体瘤疗效评价标准；②肿瘤进展时间（TTP）：自开始判定为CR或PR起至肿瘤出现复发或进展的时间；③生存期：从接受化疗之日起至死亡或末次随访时间；④毒副反应按WHO公布的标准分为0～Ⅳ度。

    1.4  统计  数据处理采用SPSS10.0软件进行相关分析。

    2  结果

    2.1  近期有效率  全组共化疗44周期，中位周期数为3；赫赛汀治疗138周，中位为8周。15例均可评价疗效，其中CR 6例（40.0%），PR 5例（33%），SD 4例（27%），无PD。总有效率为73%（9/15）。Her2表达++者有效率为75%（3/4），而+++者为73%（8/11）。

    2.2  各转移病灶的有效率  肝、肺转移灶有效率分别为60%（6/10）和71%（5/7）。

    2.3  生存期  随访至2005年5月，尚有10例存活。15例中7例出现进展，其中5例死亡。全组中位生存期为13个月（5～32个月），其中有效者为13个月，无效者8个月；中位TTP未达到。

    2.4  毒副反应  全组无治疗相关性死亡。非血液毒性主要为Ⅱ～Ⅲ度恶心呕吐（70%）、便秘（33%）、腹泻（27%）及发热、寒战（33%）、疼痛（14%）；胃肠道反应主要由化疗药物引起，而发热、寒战和疼痛估计与赫赛汀有关。有1例患者EF低于正常，其曾用ADM及TAXOL化疗多周期。血液毒性主要为粒细胞减少，其中Ⅰ～Ⅱ度为20%（3/15），Ⅲ～Ⅳ度80%（12/15），有5例（33%）出现粒细胞减少性发热。

    3  讨论

    转移性乳腺癌的治疗取决于肿瘤的生物学特性。激素受体阳性者适合内分泌治疗，而表皮生长因子受体过度表达者则适合用赫赛汀治疗。与单用化疗相比，化疗联合赫赛汀治疗能改善Her2阳性的转移性乳腺癌的临床效果，包括有效率、TTP和总生存期[3]。由于生存的改善，以赫赛汀为主的治疗已成为Her2阳性的晚期乳腺癌的标准。然而，赫赛汀与哪种化疗药物合用最佳及联用的最佳时机、顺序均不清楚。临床前研究尝试过多种化疗药物和赫赛汀联用，目的是明确哪种组合有协同或叠加作用。结果发现与NVB、DDP、TAXOL 、VP16有协同作用[4]。NVB是一种长春碱药物，对乳腺癌细胞有相当高的活性。作为一线治疗，NVB的有效率为35%～50%；即使作为二线治疗，其有效率也有16%～30%[5]。鉴于此，加上NVB无心脏毒性、脱发及明显胃肠道反应，我们设计了赫赛汀加NVB等药物联合治疗晚期转移性乳腺癌的研究。研究结果显示，赫赛汀+NVB化疗的客观有效率为73%，其中有一半患者获完全缓解，包括先前用过蒽环类及紫杉醇治疗的患者，远优于以前单用NVB化疗的有效率（平均为16%～40%[5]）及单用赫赛汀治疗的有效率（15%～30%）[6]。提示NVB和赫赛汀联用有协同作用，这种作用的机制尚不清楚，可能是赫赛汀通过Her2受体介导的细胞内信号增强肿瘤细胞对NVB的敏感性或NVB接触可以改变Her2表达，从而使肿瘤细胞对赫赛汀更易感[4]。国外文献报道Her2表达越高，赫赛汀的有效率也越高。然而，在本研究中，仅有27%的患者Her2表达++，因此，Her2表达++或+++的患者有效率差别无统计学意义。

 毒副作用方面，与既往研究相比，用赫赛汀联合NVB治疗的毒性和两者单用并无明显差别。赫赛汀和化疗联用时，心脏毒性备受关注。本研究有1例患者EF低于正常，可能与患者既往使用ADM累积超过240mg/m2有关。因此，建议用赫赛汀加NVB治疗前最好先检查EF。那些曾用过ADM及患有心脏病患者，在治疗期间要注意重新评估心功能。

【参考文献】  　　［1］ Gralow JR. Optimizing the treatment of metastatic breast cancer［J］ Breast Cancer Res Treat, 2005, 89 (Suppl 1):s9s15.

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[3] Slamon DJ,LeylandJones B,Fuchs H,et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2［J］.N ENGL J MED,2001,344(11):783792.

[4] Pegram MD,Lopez A,Konecny G,et al.Trastuzumab and chemotherapeutics:drug interactions and synergies［J］.Semin Oncol, 2000,27（6 suppl 11）:2125.

[5] Domenech GH,Vogel CL.A review of vinorelbine in the treatment of breast cancer［J］.Clin Breast Cancer, 2001,2（2）:113128.

[6] Vogel CL,Cobleigh MA,Tripathy D,et al.Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in firstline treatment of HER2 overexpressing metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol, 2002,20(3):719726.