探讨Ｆａｓ／ＦａｓＬ的表达与大肠癌发展及转移的关系

作者：黄文生， 彭 慧， 谭进富， 谭 敏    作者单位：中山大学附属第一医院微创外科， 广东 广州 ５１００８０

【摘要】  【目的】 探讨Ｆａｓ／ＦａｓＬ在大肠癌组织细胞的表达以及它们与肿瘤的发展及转移的关系。【方法】 应用免疫组化（ＳＡＢＣ）法对４１例（包括各个不同Ｄｕｋｅｓ分期）的大肠癌组织以及正常大肠组织的Ｆａｓ／ＦａｓＬ进行检测。【结果】 大肠癌组织Ｆａｓ阳性率为４８．８％，低于正常大肠黏膜组织的Ｆａｓ阳性率９２．７％（Ｐ ＜ ０．０１）。大肠癌组织ＦａｓＬ阳性率为５３．７％，高于正常大肠黏膜组织的ＦａｓＬ阳性率４．９％（Ｐ ＜ ０．０１）。在不同分期的大肠癌组织中，Ｆａｓ阳性率分别为：Ａ期８７．５％，Ｂ期６６．７％，Ｃ期２５．０％，Ｄ期２１．２％。而ＦａｓＬ 阳性率分别为：Ａ期２５．０％，Ｂ期３３．３％，Ｃ期６６．７％，Ｄ期８８．８％。随着Ｄｕｋｅｓ分期的递升，Ｆａｓ阳性率呈递减趋势，而ＦａｓＬ阳性率呈递升趋势。【结论】 在大肠癌组织中，Ｆａｓ表达下调，以及ＦａｓＬ表达上调，肿瘤细胞凋亡减少，这有利于肿瘤细胞的增殖。Ｆａｓ／ＦａｓＬ在大肠癌的发生、发展和转移中起着重要的作用，为大肠癌的基因治疗提供了新思路。

【关键词】  结直肠肿瘤； 细胞凋亡； Ｆａｓ； ＦａｓＬ

    Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ／ＦａｓＬ ｉｎ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ

    ｗｉｔｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ

    ＨＵＡＮＧ Ｗｅｎ-ｓｈｅｎｇ１， ＰＥＮＧ Ｈｕｉ２， ＴＡＮ Ｊｉｎ-ｆｕ１， Ｔａｎ Ｍｉｎｇ１

    （ １． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， ＳＵＮ Ｙａｔ-ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，

    Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００８０， Ｃｈｉｎａ；

    ２． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｉｓｕｒｇｅｒｙ， Ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ａｐｐｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， ＳＵＮ Ｙａｔ-ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６５５， Ｃｈｉｎａ ）

    Ａｂｓｔｒａｃｔ： 【Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ】 Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ／ＦａｓＬ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． 【Ｍｅｔｈｏｄ】 Ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ （ＳＡＢＣ）， ｗｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ４１ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ， ｗｈｉｃｈ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｄｕｋｅｓ ｓｔａｇｅ ｃａｓｅｓ， ａｎｄ ２０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ． Ｗｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｆａｓ／ＦａｓＬ ｉｎ ｔｈｏｓｅ ｃａｓｅｓ． 【Ｒｅｓｕｌｔ】 Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｆａｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗａｓ ４８．８％， ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ９２．７％ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ （Ｐ ＜ ０．０１）． Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＦａｓＬ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗａｓ ５３．７％， ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ４．９％ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ （Ｐ ＜ ０．０１）． Ｉｎ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｄｕｋｅ ｓｔａｇｅｓ， ｔｈｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｆａｓ （＋） ｗｅｒｅ： Ａ＝８７．５％， Ｂ＝６６．７％， Ｃ＝２５．０％， Ｄ＝２１．２％． Ｔｈｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＦａｓＬ （＋） ｗｅｒｅ： Ａ＝２５．０％， Ｂ＝３３．３％， Ｃ＝６６．７％， Ｄ＝８８．８％． Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｆａｓ ａｎｄ ＦａｓＬ ｗｅｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ Ｄｕｋｅｓ ｓｔａｇｅ． Ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｔａｇｅ ｗａｓ， ｔｈｅ ｌｏｗｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ Ｆａｓ ｗｅｒｅ， ａｎｄ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ＦａｓＬ ｗｅｒｅ． 【Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ】 Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＦａｓＬ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｓ ｂｏｔｈ ｐｌａｙｅｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｔｈｅｓｅ ｍａｙ ｓｅｒｖｅ ａｓ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｕｓ ｔｏ ｄｏ ｓｏｍｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．

  Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ； ａｐｏｐｔｏｓｉｓ； Ｆａｓ； ＦａｓＬ

     Ｆａｓ又称ＡＰＯ?鄄１，现命名为ＣＤ９５， Ｆａｓ的天然配体是ＦａｓＬ（Ｆａｓ Ｌｉｇａｎｄ）。Ｆａｓ发现于１９８９年，是两个研究组同一年在各自的实验室的独立发现的。而Ｆａｓ的天然配体ＦａｓＬ是利用亲和层析技术从鼠细胞毒性Ｔ淋巴细胞中纯化发现的。Ｆａｓ是细胞凋亡的信号分子，表达Ｆａｓ的细胞在与Ｆａｓ抗体或自然存在的ＦａｓＬ，结合形成三聚体后，可活化并传导凋亡信号，触发Ｆａｓ所在靶细胞数小时内凋亡［１，２］。为了探讨Ｆａｓ／ＦａｓＬ在大肠癌组织细胞的表达以及它们与大肠癌的发展、转移的关系。我们用免疫组化法检测了４１ 例的大肠癌（包括各个不同的Ｄｕｋｅｓ分期）和正常大肠组织中Ｆａｓ和ＦａｓＬ的表达，了解Ｆａｓ与ＦａｓＬ在大肠癌发展及转移中的免疫逃逸及反击的重要作用。

    １   材料与方法

    １．１  标本与临床资料

    选取我校病理教研室于２０００年～２００５年期间，已经病理证实为大肠癌的手术标本，术前均未接受化疗、放疗或免疫治疗。癌标本按Ｄｕｋｅｓ分期再进行细分。每例标本同时切取正常的大肠组织作对照。４１例患者中，男性２３例，女性１８例，年龄２９ ～ ８６岁，平均５６．３岁。肿瘤位于升结肠１０例，横结肠８例，降结肠５例，乙状结肠１５例，直肠３例。按Ｄｕｋｅｓ分期，Ａ期８例， Ｂ期１２例 ，Ｃ期１２例， Ｄ期９例。４１例的正常大肠组织分别取自以上病例的切除标本的正常肠段。

    １．２  免疫组化试剂及染色方法

    １．２．１  试  剂  兔抗人Ｆａｓ、ＦａｓＬ的多克隆抗体、ＳＰ试剂盒以及ＤＡＢ显色试剂盒均购至北京中山公司。

    １．２．２  免疫组化染色方法  依照产品说明书介绍的方法进行：载玻片防脱片剂处理，使切片紧密黏附，切片脱腊至水；３０％Ｈ２Ｏ２ １份＋蒸馏水１０份混和，室温５ ～ １０ ｍｉｎ以灭活内源性酶。蒸馏水洗３次；滴加山羊血清封闭液，室温２０ ｍｉｎ。甩去多余的液体，不洗。滴加兔抗ＦＡＳ抗体，３７℃，１～２ ｈ，或４℃过夜。ＰＢＳ（ｐＨ７．２～７．６） 洗２ ｍｉｎ，共３次；滴加生物素化山羊抗兔ＩｇＧ，２０ ～ ３７ ℃２０ ｍｉｎ，ＰＢＳ（ｐＨ７．２～７．６）洗２ ｍｉｎ，共３次；滴加试剂ＳＡＢＣ，２０ ～ ３７℃ ２０ ｍｉｎ，ＰＢＳ（ｐＨ７．２ ～ ７．６）洗５ ｍｉｎ，共４次；ＤＡＢ显色：使用ＤＡＢ显色试剂盒（ＡＲ１０２２）。取１ ｍＬ蒸馏水，加试剂盒中Ａ，Ｂ，Ｃ试剂各１滴，混匀后加至切片，室温显色，镜下控制反应时间，一般５ ～ ３０ ｍｉｎ，蒸馏水洗涤； 苏木素轻度复染，脱水，透明，封片，显微镜观察。ＦａｓＬ的也按照产品说明书介绍的方法进行，基本步骤同上。

    １．２．３  结果的判断  Ｆａｓ、ＦａｓＬ蛋白表达以细胞膜和（或）细胞浆着色显棕黄色为阳性细胞。根据切片内随机抽取２０个高倍视野计数平均阳性细胞数，阳性细胞＞７５％以上者认定为阳性病例。用所购阳性对照片作为阳性对照。用ＰＢＳ代替一抗作阴性对照。

    １．３  统计学方法

    使用运用ＳＰＳＳ １０．０软件进行统计处理。率的比较采用?字２检验，检验水准取α＝０．０１。

    ２   结   果

    ２．１  正常大肠黏膜及癌组织中Ｆａｓ／ＦａｓＬ的表达

在正常大肠黏膜组织中，Ｆａｓ呈９２．７％（３８／４１）的阳性表达，而且是弥漫性的表达，在胞膜与胞浆均可以见到棕黄色颗粒。而在大肠癌组织中Ｆａｓ的阳性表达率为４８．８％（２０／４１；图１）。经过统计χ２检验统计分析，正常大肠黏膜组织与大肠癌组织的Ｆａｓ阳性表达率之间存在统计学意义的显著性差别（χ２＝６．０４，Ｐ ＜ ０．０１）。在正常大肠黏膜组织中ＦａｓＬ的阳性率为４．９％（２／４１），大肠癌组织的ＦａｓＬ阳性率５３．７％（２２／４１）。经过χ２检验分析，正常大肠黏膜组织与大肠癌组织的ＦａｓＬ阳性表达率之间存在统计学意义的显著性差别（χ２＝８．３１，Ｐ ＜ ０．０１）。

    ２．２  不同Ｄｕｋｅｓ分期的大肠癌组织的Ｆａｓ／ＦａｓＬ的表达

    根据Ｄｕｋｅｓ分期，由下表可知，不同分期的大肠癌的Ｆａｓ 阳性率分别为：Ａ期８７．５％（７／８），Ｂ期６６．７％（８／１２），Ｃ期２５．０％（３／１２），Ｄ期２１．２％（２／９）。经过χ２检验分析，可以知道Ａ期、Ｂ期、Ｃ期、Ｄ期的Ｆａｓ阳性率之间存在着统计学意义的显著性差别（Ｐ ＜ ０．０１）。但是两组间比较发现Ｃ期与Ｄ期之间不存在统计学意义的显著性差别（Ｐ ＞ ０．０５）。并且从数据可以看出，随着Ｄｕｋｅｓ分期的递升，Ｆａｓ阳性率呈递减的趋势。Ｃ期、Ｄ期的Ｆａｓ阳性率比Ａ期、Ｂ期的Ｆａｓ阳性率明显降低。至于ＦａｓＬ的阳性率，不同分期的大肠癌的ＦａｓＬ 阳性率分别为：Ａ期２５％（２／８），Ｂ期３３．３％（４／１２），Ｃ期６６．７％（８／１２），Ｄ期８８．８％（８／９）。经过χ２检验分析，可以知道Ａ期、Ｂ期、Ｃ期、Ｄ期的ＦａｓＬ阳性率之间存在着统计学意义的显著性差别（Ｐ ＜ ０．０１）。随着Ｄｕｋｅｓ分期的递升，ＦａｓＬ阳性率呈递升的趋势。Ｃ期、Ｄ期的ＦａｓＬ阳性率比Ａ期、Ｂ期的ＦａｓＬ阳性率明显高。

    ３   讨   论

    细胞程序性死亡也就是细胞凋亡，它是一种生理性细胞自杀现象。通过细胞凋亡，机体就能够维持细胞正常数量，并且在组织和器官中的生长与死亡之间的保持一种动态平衡。凋亡与细胞增殖是保持机体相对稳定的对立统一体，它们共同决定组织器官的增生与退化。细胞基因调控异常，使细胞过度增殖或凋亡减弱是肿瘤的重要发生机制［２］。Ｆａｓ是调控细胞凋亡的一个重要基因。Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统在肿瘤的发生、发展、转移中扮演着重要的角色。Ｆａｓ是一种细胞膜Ⅰ型糖蛋白 ，分子量为４８ＫＤ，属于肿瘤坏死因子受体家族（ＴＮＦＲ）及神经生长因子受体家族（ＮＧＦＲ）。它由３２５个氨基酸组成，具有信号功能。Ｆａｓ抗原在结构上分为细胞外区、穿膜区和胞浆区，其中在胞浆区存在信号传递和信号抑制区，其中有一段是死亡域，可以传导凋亡信号。Ｆａｓ主要以膜受体的形式存在，也可通过在转录水平的不同拚接产生可溶性分子，它可能在凋亡中起调节作用［３，４］。Ｆａｓ配体（ＦａｓＬ，ＦａｓＬｉｇａｎｄ）为细胞膜Ⅱ型糖蛋白，分子量约为４０ ＫＤ，由２８１个氨基酸组成，与ＴＮＦ家族成员有着显著同源性，但无信号序列。ＦａｓＬ蛋白为Ｆａｓ的体内天然配体［５，６］。ＦａｓＬ与Ｆａｓ结合使细胞表面Ｆａｓ分子交联，几小时内就可以引起表达Ｆａｓ的细胞凋亡，所以ＦａｓＬ又称死亡因子。Ｆａｓ与ＦａｓＬ结合后，Ｆａｓ相关死亡区蛋白（ＦＡＤＤ）激活Ｃａｓｐａｓｅ８， 组成死亡诱导信号复合物（ＤＩＳＣ），再激活一系列的Ｃａｓｐａｓｅ１、３、７等级联反应促使Ｆａｓ蛋白所在细胞的凋亡发生［７，８］。在非淋巴系统的恶性肿瘤中的许多细胞中的细胞有广泛的Ｆａｓ表。ＦａｓＬ主要表达在活化细胞和ＮＫ细胞，但在很多恶性度很高的癌细胞中，如结直肠癌、黑色素瘤、肝癌等［９］，也有大量的ＦａｓＬ表达，有些同时还伴有Ｆａｓ表达，这可能是这些肿瘤细胞用来杀伤免疫细胞，逃避免疫攻击的一个机制。因此探讨Ｆａｓ和ＦａｓＬ在大肠癌组织细胞的表达以及它们与肿瘤的发展、转移的关系，对于更好地防治大肠癌有着深刻的意义。

在本实验中，大肠癌组织与正常大肠黏膜组织的Ｆａｓ和ＦａｓＬ的阳性表达率均存在统计学意义的显著性差别。由表１可见，正常的大肠黏膜组织的Ｆａｓ表达率达９２．７％，ＦａｓＬ的表达率约４．９％，而在大肠癌组织Ｆａｓ表达明显下调，仅４８．８％，但是ＦａｓＬ表达率却达到５３．７％。这两组的Ｆａｓ和ＦａｓＬ均存在显著差异。在大肠癌组织中，Ｆａｓ表达下调，意味着大肠癌细胞通过Ｆａｓ途径介导的细胞凋亡数量减少，有利于肿瘤细胞的增殖。从表２可见，而且Ｆａｓ表达与分期密切相关。随着Ｄｕｋｅｓ分期的递升，Ｆａｓ阳性率呈递减的趋势。由这可以提示Ｆａｓ在肿瘤组织的发生发展中起着重要的作用。肿瘤细胞Ｆａｓ的低表达，表明细胞的凋亡减少，同时也就意味着有利于肿瘤细胞的增殖。同时大肠黏膜上皮细胞在癌变过程中通过上调其自身ＦａｓＬ的表达，可以诱导那些表达Ｆａｓ的淋巴细胞（特别是肿瘤周围的浸润淋巴细胞）的凋亡，达到肿瘤浸润、免疫逃逸，从而促进了肿瘤细胞的发展、转移。从表２中可见，在本实验中，Ａ期、Ｂ期与Ｃ期、Ｄ期的ＦａｓＬ阳性率之间存在着统计学意义的显著性差别。Ｃ期Ｄ期的ＦａｓＬ阳性率比Ａ期Ｂ期的ＦａｓＬ阳性率明显高。根据Ｄｕｋｅｓ分期，Ｃ、Ｄ期是有淋巴结转移甚至有远处脏器（如肝脏等）或腹腔广泛转移的。这也一定程度上揭示了ＦａｓＬ是肿瘤细胞逃避免疫监视和免疫清除，从而浸润或转移到其他脏器的一种重要工具。既然在大肠癌组织中，同时存在着Ｆａｓ和ＦａｓＬ，那么它们自身的Ｆａｓ和自身的ＦａｓＬ会不会相互结合，而发生自身的细胞调亡呢？答案是否定的。这是因为肿瘤细胞具有抵抗自身Ｆａｓ介导凋亡的多种机制［４］：Ｆａｓ跨膜蛋白受体的功能缺损，凋亡传导信号的障碍，多种抑制凋亡分子的存在等。另外还有Ｆａｓ信号受体近端和信号传导途径的缺陷、癌基因和抑癌基因的突变、Ｆａｓ相关磷酸酶１（ＦＡＰ１）的增多、Ｃａｓｐａｓｅ８抑制蛋白（ＦＬＩＰ）等的参与作用［８］，所有的这些因素都可以防止肿瘤细胞诱导自身凋亡。

    鉴于Ｆａｓ／ＦａｓＬ系统在肿瘤的发生、发展、转移起着重要的作用。我们认为采用合适的载体，通过转基因等方法，诱导癌细胞表达高浓度的Ｆａｓ蛋白［１０］，或联合其他的促进癌细胞凋亡或死亡的手段，比如共转染ＡＧ、ＣＤ、ＴＫ基因等等［１１］，或采取合适的方法封闭癌细胞自身的ＦａｓＬ基因，使癌细胞低表达ＦａｓＬ蛋白，或者在肿瘤生长处注射高浓度的高特异性的ＦａｓＬ单克隆抗体等等方法，将有可能成为治疗肿瘤的有效手段。

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