鼻咽癌放疗后放射性脑脊髓损伤的临床研究

作者:钟新丽,王若峥

作者单位：新疆医科大学附属肿瘤医院放疗一科, 新疆乌鲁木齐830011

    【关键词】  鼻咽癌

　　鼻咽癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,放射治疗是其主要的治疗手段,放疗后 5 年生存率约为43%～53%。鼻咽癌放射野难以完全避开颞叶下极、脑干及颈段脊髓，随着病人生存时间的延长，晚期并发症逐渐出现，其中放射性脑脊髓损伤是最为严重的并发症之一。鼻咽癌放疗后脑脊髓损伤的发生率为0.9%～4%［1］。放射性脑脊髓损伤会导致患者记忆力下降、精神性格改变、癫痫发作等严重影响生活质量的结局，而且这种损伤往往是不可逆转的,严重者可发生截瘫, 甚至死亡。因此早期诊断、早期治疗对改善放疗引起的中枢神经系统损伤和提高肿瘤病人放疗后的生存、生活质量有着十分重要的意义。本文就放射性脑脊髓损伤在发病机制以及诊断治疗等方面取得的新进展综述如下。

　　1放射性脑脊髓损伤的病因及发病机制

　　放射性脑脊髓损伤的发生与照射体积、照射剂量及分次剂量有关 ,其中分次剂量最为重要［2］。据Teo等［3］报道超分割放射会增加脑损伤 ,可能是由于超分割放射时总剂量相对过高 ,且每天 2 次 ,分割放射间隔的时间较短 ,不足以完全修复晚反应组织的损伤 。放射性脑脊髓损伤的发病机理尚不确定,可能与下列因素有关:(1)放射线直接损伤脑神经组织。有关研究发现胶质细胞的损伤是发生脱髓鞘性改变和白质萎缩的原因,少突胶质细胞是脑损伤的主要靶细胞［4,5］ 。(2)血管损伤。脑组织受到照射后血管系统的变化常被描述为内皮细胞损伤、血脑屏障破坏和血管性水肿等 , 它们与晚期损伤的发生有密切的关系 ,甚至有启动作用。血管损伤是晚期放射损伤的重要病理基础之一。Dubec等［6］报道头颈部放疗患者颈动脉硬化和狭窄的发生率高于非放疗对照组。(3)自身免疫反应。自身免疫反应机制是通过动物实验中发现并提出的, 它可以解释照射后长达数年后发病、病灶超出照射野外及脑水肿和脱髓鞘改变。Lee 等［7］报道鼻咽癌放疗后10年脑脊髓损伤的发生率, 其中单次剂量 4.2 Gy组总剂量50.4 Gy, 发生率18.6%; 单次剂量3.8 Gy 组总剂量45.6 Gy,发生率为4.8%;单次剂量 2.5 Gy组总剂量60 Gy,发生率4.6%。说明放射脑损伤的发生率与单次剂量有关,单次剂量越大, 发生放射性脑损伤的危险性就越大；放射性脑损伤与照射总剂量和照射体积呈正相关关系, 总剂量越高,照射体积越大,放射性脑损伤的机率也越高。（4）自由基损伤。放射线使组织内部分酶活性发生改变,使其处于功能不全状态。自由基损伤和免疫反应的参与，可引起缓慢、持久、进行性的病理变化,这也可以解释放射性脑损伤潜伏期长的特点。

　　2放射性脑脊髓损伤的临床表现

　　2.1潜伏期段恒英等［8］报道首程放疗距放射性脑脊髓损伤出现的时间为12～60个月,中位时间为36个月。再程放疗距出现放射性脑脊髓损伤出现的时间为5～24个月,中位时间为13个月。Mornex等［9］报道再程放疗放射性脑脊髓损伤的潜伏期明显缩短，且症状多表现为头痛、头晕、意识障碍等全脑功能受损，影像学多表现为脑水肿，说明急性期主要是放射线损伤脑组织、血管、破坏血脑屏障［10］。

　　2.2临床特点根据放射性脑脊髓损伤出现的部位分为大脑型、脑干型和脊髓型。大脑型放射性损伤临床表现为颅内压升高引起的头痛伴记忆力、智力减退或一侧肢体肌力下降，脑损伤病灶较小时亦可无症状。脑干损伤主要表现为相应脑干节段的脑神经麻痹加偏瘫。放射性颈段脊髓损伤表现为进行性发展的损伤平面以下感觉或运动觉功能的损害， 病程具有渐进性、上行性、对称性发展特征。

　　2.3临床类型根据放疗反应出现的时间将放射性脑脊髓损伤分为急性期、早期迟发性反应和晚期迟发性反应［10］。急性期(数小时～3 周)临床上少见,主要由于血脑屏障受损、通透性增加而导致脑水肿、颅内压增高和一过性神经功能障碍等，一般可自愈。急性期组织学改变主要为血管内皮的损伤,这是因为血管内皮细胞对放射线较敏感，最易被损伤。此外，急性放射性脑脊髓损伤与单次剂量关系密切，单次剂量>3 Gy及照射体积过大均可明显提高急性放射性脑脊髓损伤的发生率 。早期迟发性反应(3 周～3个月)，主要是少突胶质细胞的脱髓鞘病变伴轴索水肿，临床多表现为嗜睡及精神障碍，一般经治疗可恢复。晚期迟发性反应(3个月～数年)分局限性放射性脑坏死和弥漫性放射性脑坏死两类，主要为小血管玻璃样变和纤维素性坏死，同时伴管腔狭窄、内膜增生、血管周围水肿、血栓形成和点片状出血,白质内伴有不同程度钙化。晚期放射性坏死最具特征性的组织学改变是嗜酸性细胞和纤维素渗出,并沿灰白质交界处蔓延。临床表现为局限性神经功能障碍且呈进行性加重，可出现一侧肢体运动、感觉障碍、失语、癫痫、智力减退和精神异常 。

　　3放射性脑脊髓损伤的诊断

　　放射性脑脊髓损伤的诊断主要依靠临床症状和影像学检查。脑放射损伤的潜伏期较长,Chong等［11］ 报道鼻咽癌放射治疗后颞叶损伤的潜伏期平均5.4年(7～160个月),因此在放射性脑损伤的诊断随访中应定期行影像学检查。

　　3.1CT及MRI检查

　　CT 对颞叶损伤的检出率高达87%,而对脑干损伤的检出率仅29%,主要是由于颅底骨质产生伪影的影响,而MRI 对颞叶和脑干损伤均能很好地显示［12,13］ 。虽然CT 对颞叶损伤有较好的显示,但是MRI 能发现小的损伤灶。脊髓损伤只能通过MRI检查诊断,因此在放射性脑脊髓损伤的诊断中应首选MRI 检查。

　　3.2质子磁共振波谱的诊断作用

　　质子磁共振波谱(proton magnetic resonancespectroscopy,1H MRS)是基于化学位移原理测定体内化学成分的一种无创伤技术，其测定的代谢产物有天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、胆碱(Cho)、肌醇(MI)、乳酸(Lac)、脂类(Lip)等。在放射性坏死中NAA/Cr 和NAA/Cho均降低, 而Cho/Cr明显提高［14］,如NAA 进行性下降则往往提示脑损伤的程度愈加严重［15 ］。原位肿瘤复发则主要是Cho增加,而坏死组织中Cho和Lac的高峰是不存在的［16］。由此可见,Cho是鉴别肿瘤复发和放射性损伤最主要的代谢物,特别是对放疗前后Cho值的测定具有更重要的意义。

　　3.3PET显像在放射性脑脊髓损伤诊断中的作用

　　PET显像检查放射性脑脊髓损伤的阳性率为93.85%，提示18F FDG PET 脑显像能准确、早期发现放射性脑脊髓损伤，是头颈部肿瘤放射治疗后的非常重要的监测手段。18F FDG PET 脑代谢显像反映脑组织细胞的代谢功能，病变细胞出现代谢改变远远早于形态学改变，Mineura等［17］ 认为PET 能早期诊断脑肿瘤放疗后的放射性损伤且监测脑细胞的代谢变化。但少数放射性脑脊髓损伤在PET 也可显示高代谢表现，且由于价格昂贵，PET 这一新的影像技术对放射性脑脊髓损伤的诊断尚未普及。

　　4放射性脑脊髓损伤的治疗

　　改善脑脊髓血管、促进血液循环、营养脑细胞及增加氧含量是治疗放射性脑脊髓损伤的关键。损伤一旦发生,应积极进行扩张血管、改善血供，运用脑细胞营养药及抗栓药治疗, 有脑水肿者应尽早脱水以减轻脑脊髓组织水肿。

　　4.1药物治疗皮质激素是治疗脑放射损伤的最主要的手段［18］。在急性期，由于脑组织受照射后主要表现为脑水肿，对脑水肿的早期和积极治疗，可以减轻颅内高压症状，而且可以防止出现神经学症状。此外，给予降压药也可以有效控制脑水肿。早期迟发反应的治疗主要是应用大剂量皮质激素、低分子右旋糖酐、甘露醇和抗凝剂。及早应用皮质激素可以使大多数晚期放射损伤患者的临床症状和影像学有所改善。治疗放射性脑脊髓损伤的有效率可达33%，但约有14%病例死于免疫抑制而导致的无法控制的脓毒败血症。

　　4.2手术治疗当患者出现药物难以控制的进行性神经学障碍、激素依赖性，影像学表现局限性脑坏死伴有水肿和占位时，应该考虑手术治疗。手术治疗是对放射性脑坏死病变的有效治疗方法，有助于确定坏死的周边区域是否有肿瘤细胞的再生长， 通过切除复发性肿瘤和坏死病灶，减轻颅内压，缓解临床症状。

　　4.3高压氧治疗高压氧可提高组织氧分压,刺激内皮生长因子生成,激活细胞及血管修复机制。Feldmeier 等［19］ 报道74 例患者采用高压氧治疗放射性脑损伤,其中67 例有治疗或预防效果,未使用高压氧的病例常需外科治疗。因此，高压氧可作为放射性脑损伤的常规治疗,并与药物治疗同时进行。Ohguri等［20］报道在放疗过程中使用高压氧，放射性脑脊髓损伤的发生率仅为5%，未使用高压氧的放射性脑脊髓损伤发生率为20%，说明高压氧能有效预防放射性脑脊髓损害的发生。　　　　4.4神经生长因子受体—酪氨酸激酶（TrkA）在中枢神经系统的表达和作用神经生长因子( nerve growth factor,NGF) 是一种经典的神经营养( 脑细胞活性) 因子，具有参与交感神经元、神经嵴起源的感觉神经元的发育、存活、维持及损伤修复等作用，在临床治疗中表现为促进神经生成分化、刺激脑细胞生长、调整神经内分泌功能, 并可抑制肿瘤细胞的有丝分裂, 促使其向良性方向转化。酪氨酸激酶（TrkA）是NGF的功能性受体，当其与NGF结合后，可激活酪氨酸激酶信号传递系统，从而启动细胞活性，产生生物效应。

　4.5基因治疗近年来的实验研究表明, 脊髓损伤( spinalcord lnjury, sCI) 后轴突再生可望成为有效的治疗手段之一。利用外源基因在靶细胞( 包括神经元)中的表达, 以改变神经元某些内在特性, 从而进一步探索sCI 后神经元的存活能力,再生特性和功能恢复的分子机理, 最终为sCI 的治疗探讨新途径，是目前治疗sCI 的研究方向。基因治疗sCI 尚处于实验探索阶段。总之，放射性脑损伤潜伏期短, 一旦发生则症状重, 治疗困难, 预后差。因此主要在于预防，预防的关键在于合理的设野，设野要根据CT或MRI，避免重复放射，采用治疗计划系统(TPS)及模拟定位机定位，尽量缩小照射体积，减少脑、脊髓受照面积，并避免高剂量热点形成，采用适形调强技术，减少正常组织不必要的照射，减少放射性脑脊髓损伤的发生率。早期诊断与重视激素、高压氧、扩张脑血管等治疗, 必要时手术切除坏死灶,可达到改善鼻咽癌患者生存质量之目的。

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