造血刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用

作者:修元德

作者单位：青岛大学医学院附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003

     【关键词】  肿瘤 药物疗法 骨髓抑制 造血因子

    骨髓抑制是几乎所有抗癌药物均具有的造血系统毒性，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性，往往也是被动减量、停药或延长化疗间歇期的主要原因，这直接影响肿瘤化疗的疗效。所以，重视肿瘤化疗的骨髓抑制以及造血刺激因子的正确使用非常重要，这同时也是目前临床受到广泛重视的研究课题。近年来，随着造血因子的克隆化和基因遗传工程的进步，多种造血因子得到开发和利用，因其疗效肯定，用药安全、方便，日益受到临床工作者及广大病人的青睐。但此类药物在医疗机构中的临床使用非常混乱，尤其在用药适应证、期限、剂量等方面存在较大差异。因此，规范造血刺激因子的临床应用乃当务之急。

    1  目前用于临床的造血刺激因子

    1.1  粒细胞集落刺激因子类

    为一类刺激骨髓多功能造血干细胞的体液性造血因子，能促进粒单系祖细胞集落分化，并使其发育为成熟粒细胞、巨噬细胞。包括多功能集落刺激因子（MultiCSF），又称白细胞介素3；粒细胞单核巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）；粒细胞集落刺激因子（GCSF）和单核巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）。目前在临床使用的多为基因工程重组的产品。这些药物虽然作用机制有一定差异，但对肿瘤化疗后引起的粒细胞减少症均有明显的防治作用。其共同的作用机制是：①刺激骨髓GCFU、GMCFU、MCFU向成熟细胞增殖分化；②促进成熟细胞向外周血释放，使外周血粒细胞和单核细胞数量明显增加；③激活成熟粒细胞和单核巨噬细胞的功能，延长其寿命，提高抗感染和免疫功能。

    1.2  红细胞生成素（EPO）

    内源性EPO产生于肾皮质内的近肾小球细胞和肝脏细胞。多种原因可引起肿瘤晚期病人发生贫血，当某种原因引起血细胞比容（Hct）降低时，EPO受体从前红细胞的前驱细胞到前红细胞均有表达，以ECFU最高。EPO向细胞内传递信息，引起ECFU的增殖及分化。

    1.3  血小板生成因子（TPO）

    大量研究证明，TPO是巨核细胞及干细胞主要的基本调节因子，重组人TPO现已进入临床试用，基本还处于临床研究阶段。TPO具有与EPO的N末端相似的结构，能特异性地作用于巨核细胞血小板系，使其分化和成熟。临床试验初步表明，其对化疗所致血小板减少症具有明显促进血小板恢复的效果。目前已知刺激血小板系统的因子有白细胞介素1、3、6、11以及P1XY321和巨核细胞生长发育因子（MGDF）。

    2  临床应用

    2.1  粒细胞集落刺激因子的应用

    白细胞减少是肿瘤化疗的常见毒性反应之一，早在1966年BODY等就发现白血病病人化疗后发生感染的危险性与粒细胞减少的程度和持续时间呈正相关，当中性粒细胞数量<0.1×109/L持续2周时感染发生率为50%，持续6周感染发生率高达100%，这是导致死亡最重要的因素。

    2.1.1  预防性应用  即在粒细胞尚未明显下降时应用，以避免由于过度化疗或放疗引起严重的骨髓抑制。粒细胞减少症的处理重在预防。一般国际上目前建议应遵循的原则如下。①一般于化疗结束后48～72 h开始应用CSF，根据粒细胞下降可能发生的程度和早晚来决定用药剂量及期限，每次1～2 μg/kg,皮下注射，每日1～2次，最少5～7 d。②初次化疗或化疗后白细胞一直在正常范围的病人，原则上无需应用。③如果初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少，并延误化疗的正常进行或被迫使化疗药物减量，则在下个周期化疗之前预防性应用。④无发热的病人，即使粒细胞减少原则上也不使用；对于有发热的病人，CSF与抗生素合并应用的价值并不十分明确，但对于存在一些感染危险性高的病人可以考虑应用。⑤以提高化疗药物剂量为目的应用CSF,目前不做常规推荐，虽然有研究认为，通过应用CSF可以增加8％～13％化疗药物剂量强度，但目前研究结果尚未显示能够肯定增加病人的无病生存期和生存期。⑥应该避免与化疗或大面积放疗同步使用。CSF应用后也不宜立即开始化疗，否则容易导致更严重的且难以恢复的粒细胞减少。⑦儿童的应用剂量目前尚无明确规定，其应用标准一般与成人相同。⑧BUNN和MOMIN分别对同时接受化疗和放疗的小细胞肺癌和非小细胞肺癌病人在化疗的同时给予GCSF的随机研究结果显示，与应用安慰剂相比，GCSF组出现的血小板减少、抗生素应用时间及住院时间明显延长。因此，目前不主张GCSF化疗或放疗同时应用。

  2.1.2  化疗性应用  是指白细胞降低后应用造血刺激因子使之迅速提高。治疗性用药往往剂量较大，期限较长，所以不良反应也会比较明显。治疗性用药原则一般为：①化疗后白细胞总数在2.0×109 /L以下病人，剂量为每次2～5 μg/kg，皮下注射，每日1次，10～14 d为一疗程，连查两次白细胞总数>10.0×109 /L或中性粒细胞>6.0×109 /L时方可停药；停药后又下降至3.0×109 /L以下时应再继续应用，直到维持在4.0×109 /L以上不再下降时可停药观察。②化疗 引起白细胞减少，白细胞总数(2.0～3.0)×109/L的病人，剂量1～2 μg/kg，皮下注射，每日1次或隔日1次，7～10 d为一疗程，连查两次白细胞总数超过 5.0×109 /L 时方可停药。③CSF用药时间不可太短，如果只用2～3次即停药，只会使骨髓内成熟粒细胞向外周血释放，不能发挥促进骨髓造血干细胞分化增殖作用，既达不到治疗目的，又造成医药浪费。④研究显示，高剂量应用CSF者中性粒细胞低于1.0×109 /L的时间可明显缩短。另有研究显示，对于以往化疗过的病人，或接受高强度化疗者,CSF早期应用效果更好。BULTER等比较研究了乳癌化疗后在第4、11天用药的观察结果，前者中性粒细胞减少的持续时间、病人住院天数、发热的天数、抗生素应用天数均明显缩短。

    2.2  EPO的应用

    红细胞减少造成的贫血是肿瘤病人中常见的一种现象，其原因多种多样，包括宿主、疾病和治疗三方面的因素。EPO对化疗相关性贫血的治疗作用早就被人们所认识，但由于提取量少，价格昂贵，其应用受到了限制。因而，人工合成的rhuEPO的应用受到重视。rhuEPO在化疗同时使用可以预防贫血的发生且对化疗后出现的贫血明显有效，对病人的生存质量也有明显改善。另有研究显示，rhuEPO与其他造血细胞刺激因子联合应用对缓解化疗所致的多源性骨髓抑制具有协同作用。一般应用原则为：①临床应用rhuEPO须符合如下条件：Hct<30%或Hb<90 g/L，再加上以下5项中任何一项：正在接受化疗或放疗；骨髓被肿瘤侵犯；骨髓发育不良综合征（MDS）；血铁蛋白饱和率<20%；血清铁>100 mg/L。②rhuEPO应用剂量为100～150 μ/kg，皮下注射，每周3次。如果2周内Hct增加4%，则剂量减少50%；如果4～6周后Hct增加少于50%,应提高剂量50%；最大剂量不超过300 U/kg。③治疗过程中应每周测定Hct直至超过30%,若Hct已大于36%或Hb达到120 g/L以上，则可考虑停药。④rhuEPO用药后2～4周起效，如果连续用药12周仍无效，可以停用。⑤最近，有人对比同期应用EPO防治癌性贫血的结果表明，联合右旋糖酐铁比单用rhuEPO的效果更好，故若血清铁小于100 mg/L，给予rhuEPO的同时应补铁。⑥当病人总体血清红细胞生成素水平大于200 mg/L时不推荐使用。

    2.3  TPO的应用

    导致白细胞减少的化疗药物均会同时引起血小板降低，一般除个别药物（如健择、亚硝脲类、铂类等）外，血小板降低程度要比白细胞降低的程度低，也很少成为剂量限制性毒性。血小板减少的防治对策主要是输注血小板和应用造血生长因子两方面。血小板降低后最大危险是出血，因此，作为预防措施，输注血小板是常用处理方式。血小板输注标准是：血小板数50×109 /L以上，无需输注，（20～50）×109 /L有出血倾向时输注，20×109 /L以下多数情况下需要输注。一般而言，每输注1单位血小板可增加（5～10）×109 /L。TPO可与输注血小板同时进行。大量研究证明，TPO是巨核细胞及血细胞生成的基本调节因子。TPO应用于人体3～5 d后外周血小板水平即升高，并可达正常值的5～10倍；在以细胞毒药物造成小鼠全血细胞减少，然后给予TPO，可缩短血小板减少天数的50%～100%。

    rhuIL11(巨和粒)是目前国内惟一家上市的重组人白细胞介素11，是一种新型血小板生长因子，适合多种原因导致的血小板减少症。在肿瘤化疗中使用，可做预防，也可做治疗用药。基本用药原则与CSF相同，二者也可合并使用。使用本品时，每日1次，每次剂量25～50 mg/kg，皮下注射，连用7～14 d，血小板数1 000×109 /L以上时即可停药，疗效与用药剂量、时间呈正相关。

3  注意的问题

    ①化疗后血细胞长期不能恢复正常的病人，除使用造血因子之外，还应根据情况采用配合营养支持及其他辅助造血药物治疗的综合治疗，不可顾此失彼。②当Hb<70 g/L、PC<200×109 /L、WBC<1 000×109 /L时，应考虑成分输血，成分输血是一种应急措施，不可忽视。③连续用药14 d，血细胞无升高迹象时，不应再盲目应用，应积极寻找其原因。④用药途径首选皮下注射或肌注，除外紧急情况下，不主张静脉滴注。对持续静脉滴注、静脉推注、皮下用药的研究结果显示，皮下注射即使在较低的剂量下也可维持有效的血药浓度。加之静脉用药疗效差，易发生严重过敏反应。⑤一般来说，DSF、EPO、TPO在临床应用是安全的，除少数过敏反应外，一般只有骨痛、发热及其他感冒样症状，经对症处理均可迅速缓解。严重者应适时中止给药。⑥少数病人在应用CSF后外周血中出现少许幼稚细胞，经停药观察后大都会消失。⑦长期用药者会导致骨髓增生不良和肝功能异常，应在有经验医师指导下使用，不可滥用。⑧用药时应充分考虑病人身体状况、经济、花费等。⑨此类药物应用仅10年左右，许多问题并无定论及规范，可以有计划进行研究。