肺硬化性血管瘤13例临床病理分析

      作者：黄必飞，李斐铭    作者单位：东阳市人民医院，浙江 东阳 322100

      【摘要】  ［目的］ 探讨肺硬化性血管瘤(SHL)的临床病理特征。［方法］ 对13例SHL进行回顾性分析，并采用EnVision二步法进行免疫组化染色。［结果］ SHL有乳头状结构区、实性区、海绵状血管瘤样区、硬化区4种结构，实性区及乳头轴心为多角形细胞，乳头表面和血管样腔面为立方状细胞。两种细胞均表达EMA、TTF-1，多角形细胞表达vimentin，少数表达CgA、syn、PR、Ki-67，立方状细胞表达CK-pan。13例均由4种结构混合而成，其中2例以乳头状结构为主，2例以实性区为主。［结论］ SHL是起源于原始肺上皮细胞的一种良性肿瘤，要与细支气管肺泡癌、肺类癌、肺炎性假瘤、肺乳头状腺瘤等鉴别。少数虽然可发生转移，但预后仍良好。

      【关键词】  血管瘤

      肺硬化性血管瘤(sclerosing hemangioma of the lung，SHL)是一种少见的肺部肿瘤，WHO肺肿瘤分类中将其归为“杂类肿瘤”。自1956年Liebow和Hubbel首次报道该肿瘤以来，对其组织来源的争议至今仍未取得完全一致的意见。笔者通过对13例SHL组织学分析及免疫组化染色研究，进一步探讨其临床病理特点以及肿瘤本质，以提高对SHL的认识。

    1   材料与方法

    收集东阳市人民医院病理科和东阳市人民医院巍山院区(原东阳市肿瘤医院)病理科1994年3月~2006年12月间手术切除标本、病理明确诊断为SHL病例共13例。将蜡块重新包埋，4μm切片，常规HE染色，光镜观察组织病理学特征，并对全部病例的临床资料进行回顾性分析。13例均进行了EnVision二步法免疫组化染色，所用一抗广谱细胞角蛋白（CK-pan）、上皮膜抗原（EMA）、甲状腺转录因子1（TTF-1）、波形蛋白（vimentin）、嗜铬素A（CgA）、突触素（syn）、内皮细胞标记（CD31）、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、p53蛋白、Ki-67均购自上海Dako公司。免疫组化染色结果判定：CK-pan、EMA、vimentin、CgA、syn、CD31以胞膜和(或)胞浆出现黄色或棕黄色颗粒为阳性，TTF-1、ER、PR、p53、Ki-67以胞核出现棕黄色颗粒为阳性，并按阳性细胞百分率分为：阳性细胞数<25%为(-)，阳性细胞数25%~50%为(+)，51%~75%为(++)，>75%为(+++)。

    2   结   果

    2．1   临床资料

    本组13例中男性2例，女性11例。年龄32岁~63岁，平均年龄42岁。7例无自觉症状，均在体检时偶然发现，3例有咳嗽症状，3例有咯血史（最长病史8年）。X线片或CT检查，13例均表现为周边肺组织内肿块或结节，孤立、圆形或类圆形，密度均匀，边界清楚。肿块位于左上肺2例，左下肺5例，右上肺3例，右下肺3例。有2例提示肺门及纵隔淋巴结肿大（手术后病理证实为淋巴结反应性增生）。行肿块切除5例、肺楔形切除4例、肺叶切除3例、肺叶切除加区域淋巴结清扫1例，其中8例术后随访无复发（最长随访时间9年），余5例情况不详。

    2．2   病理检查

    巨检：肿块与周围肺组织分界清楚，其中3例有包膜，直径0.8~4.2cm(平均2.7cm)，切面灰白、灰红或黄褐色，呈实性或海绵状，伴囊性变1例。镜检：肿瘤细胞由立方状细胞和多角形细胞两种细胞组成。立方状细胞胞质嗜酸性，核小而圆或卵圆形，染色深。多角形细胞形态较一致，多角形或圆形，胞界不清，胞质淡染、透亮或略嗜酸性，核圆形或卵圆形，可见小核仁，无明显异型性，核分裂相罕见，未见坏死。肿瘤内可见4种特征性组织结构：①乳头状结构区：乳头表面被覆立方状细胞，突向腔内形成乳头，乳头间质内常为多少不等的多角形细胞；②实性区：多角形瘤细胞紧密排列形成实性团块，部分瘤细胞胞质透明，与乳头状结构表面的立方状细胞有移行过程；③海绵状血管瘤样区：瘤细胞间形成大量血管样腔隙，腔内充满红细胞，腔壁衬覆立方状细胞；④硬化区：多在病变中心区，纤维组织增生，胶原化或透明变性。本组13例均可见上述4种组织结构，其中2例以乳头状结构为主(>70%)，2例以实性区为主(>70%)，其余9例4种组织结构比例大致相当。另外可见多角形细胞间多少不等的肥大细胞浸润、血管样腔隙内及其周围泡沫细胞反应和噬含铁血黄素巨噬细胞聚集、间质胆固醇结晶沉积和淋巴细胞浸润等伴随改变。1例间质出现钙化。

    2．3   免疫组化染色结果

    EMA、TTF-1在立方状细胞和多角形细胞均为（++~+++）表达；CK-pan仅在立方状细胞（++~+++）表达；vimentin在多角形细胞（++~+++）表达；CgA和syn在多角形细胞中有3例（+）表达，1例（++）表达；PR在多角形细胞中2例（+）表达（其中1例为男性）；Ki-67在多角形细胞有2例阳性细胞数约10%，其余病例均＜5%或(-)；ER、CD31、p53在两种细胞中均未见表达。

    3   讨   论

    国内外学者对SHL的起源问题，整整争论了近半个世纪。随着研究的深入和免疫组织化学、分子生物学技术的发展，越来越多的学者支持上皮细胞来源的观点，认为此瘤起源于原始肺上皮。Dacic等[1]用分子遗传学技术证明了SHL与细支气管肺泡癌(BAC)具有共同的起源，两者可能均来自终末小叶单位的细胞，而罗洪英等[2]认为可能来自肺内细支气管上皮的基细胞。我们认为，SHL是来源于一种原始的肺上皮细胞，它在各种因素作用下，突变为肿瘤细胞，向不同的方向分化，演变成立方状细胞、多角形细胞，有的细胞还可具有神经内分泌功能。这从本组病例免疫组织化学结果显示两种细胞均表达EMA、TTF-1，部分多角形细胞表达神经内分泌分泌标记CgA、syn等可以得到证实。对于SHL中立方状细胞和多角形细胞是否均为肿瘤成分，有学者认为，瘤组织中的立方状细胞是反应性的肺泡上皮细胞，而上皮下间质中的多角形细胞才是真正的肿瘤细胞。现在一般认为两种细胞同为肿瘤成分，这从以下几方面可以得到佐证：①镜检乳头状结构区表面被覆的立方状细胞和乳头间质内的多角形细胞有相互移行现象；②免疫组化两种细胞均表达EMA、TTF-1，而对于立方状细胞强表达CK-pan，弱或不表达vimentin，多角形细胞强表达vimentin，不表达CK-pan，可以解释为两种细胞处于肿瘤分化的不同阶段，多角形细胞较幼稚而立方状细胞分化较成熟；③电镜观察发现立方状细胞有Ⅱ型肺泡上皮的特点,而多角形细胞具有原始肺上皮的特征，推测立方状细胞和多角形细胞处于不同分化阶段[3]；④齐凤杰等[4]应用激光捕获显微切割技术及X染色体连锁的雄激素受体（AR）基因和磷酸甘油酸酯激酶（PGK）基因多态性的克隆性分析技术，研究了7例SHL，显示两种细胞有6例在AR位点和4例在PGK位点上有相同的X染色体甲基化模式，即相同的克隆性增生模式，说明这两种细胞有相同的克隆起源，可能均为肿瘤的实质分成。

    SHL发病年龄跨度大，13~80岁(平均46岁)[5]，国外曾有1例4岁男孩发病的报道[6]。女性好发。Devouassoux-Shisheboran等对19例SHL进行ER、PR检测，阳性率分别为7%、61%，其中女性17例，提示女性激素可能刺激原始呼吸上皮细胞增生。而Wu等[7]对37例SHL行ERβ检测，女性阳性率91.4%(32/35)，男性为100%（2/2）；本组2例PR(+)，其中1例为男性，故只能说明女性激素在肿瘤的发生过程中可能起到了一定的作用。

    本病诊断时应与以下疾病相鉴别：①BAC：乳头状结构为主的SHL，其乳头表面的立方状细胞常有不同程度的增生，有时核大而深染，易误诊为BAC。但BAC是真性乳头，其轴心为纤维血管，表面上皮表达SP-A、B抗原，而且SHL之乳头轴心是多角形肿瘤细胞，表达EMA、TTF-1、vimentin，不表达SP-A、B。②肺类癌：如SHL以实性区为主，肿瘤细胞大小、形状一致时，与类癌易混淆。但类癌细胞排列可见菊形团结构，强表达CgA、syn，不表达SP-A、B和TTF-1、vimentin，电镜下细胞胞质内可见神经分泌颗粒，可资鉴别。③肺炎性假瘤：细胞成分较复杂，可见各种炎症细胞、泡沫细胞、纤维母细胞、肌纤维母细胞增生及纤维化区，肺泡上皮可明显增生，但无真性的多角形细胞，不形成SHL中特征性的乳头状结构。④肺乳头状腺瘤：由Ⅱ型肺泡细胞增生形成乳头状结构，表面上皮分化良好，乳头间质为血管纤维组织，无多角形细胞。

    现一般认为SHL是一种良性肿瘤，预后良好，但可发生转移。本组病例随访8例，最长9年，均未见肿瘤复发，也说明其良好的预后。姜支农等[8]检索近20年国外文献有9例伴淋巴结转移的报道，转移率为2%~4%[9]，故国内有学者认为[5]，将此瘤从WHO肺肿瘤新分类的“杂类肿瘤”分出来，归类为肺上皮性肿瘤，中间型（偶有转移），似乎更符合此瘤的临床病理特征。但另外有资料显示[9]，4例淋巴结转移病例，1例行辅助化疗，另外3例未给予特别治疗，随访2.3~10年，患者均生存，无复发，认为伴有区域淋巴结转移并不影响预后。因此，对此瘤确切性质的判断，还需要积累更多的病例，尤其是伴有转移的病例。

【参考文献】[1] Dacic S, Sasatomi E, Swalsky PA, et al. Loss of heterozygosity patterns of sclerosing hemangioma of the lung and bronchioloalveolar carcinoma indicate a similar molecular pathogenesis[J]. Arch Pathol Lab Med,2004, 128(8):880-884.

[2] 罗洪英, 王海成, 曾庆富, 等. 肺硬化性血管瘤的组织起源和组织成分的探讨[J]. 临床与实验病理学杂志, 2003, 19（2）：165-167.

[3] Krpensky A, Husek, Lzicarova E, et al. Sclerosing pneumocytoma[J]. Scripta Medica(Brno), 2004, 77(1):37-42.

[4] 齐凤杰, 张秀伟, 张永兴, 等. 所谓肺硬化性血管瘤组织中两种主要细胞的雄激素受体、磷酸甘油酸酯激酶基因多态性分析[J]. 中华病理学杂志, 2006, 35（5）：267-271.

[5] 李维华. 肺硬化性血管瘤的研究进展[J]. 诊断病理学杂志, 2005, 12(1)：1-4.

[6] Batinica S, Gunek G, Raos M, et al. Sclerosing hemangioma of the lung in a 4-year-old child[J]. Eur J Pediatr Surg, 2002, 12(3):192-194.

[7] Wu CT,Chang YL, Lee YC. Expression of the estrogen receptor beta in 37 surgically treated pulmonary sclerosing hemangioma in comparison with non-small cell lung carcinomas[J]. Human Pathol, 2005, 36(10):1108-1112.

[8] 姜支农, 朱涛, 金梅, 等. 肺硬化性血管瘤伴淋巴结转移一例[J]. 中华病理学杂志, 2007, 36（4）：282-283.

[9] Miyagawa-Hayashino A,Tazelaar HD,Langel DJ, et al. Pulmonary sclerosing hemangioma with lymph node metastases:report of 4 cases[J]. Arch Pathol Lab Med, 2003, 127(3):321-325.