健择联合顺铂30例Ⅲ期食管癌术后化疗应用

作者单位：汕头大学医学院附属肿瘤医院，广东 汕头 515031          【摘要】  ［目的］ 探讨Ⅲ期食管癌术后辅助化疗的方案。［方法］ 60例Ⅲ期食管癌患者术后随机以健择联合顺铂方案或5?鄄Fu联合顺铂方案化疗。实验组30例，术后以健择联合顺铂方案化疗。对照组30例，术后以5?鄄Fu联合顺铂方案化疗。观察实验组及对照组3年生存率，并按WHO毒性反应分级标准评价健择联合顺铂方案及5?鄄Fu联合顺铂方案的毒副反应。［结果］实验组3年生存率46.7%(14/30)，对照组3年生存率42.86%(12/28)，差异无显著性(P＞0.05)。实验组毒副反应以血液系统为主，患者耐受性良好；对照组血液系统及消化系统毒性较明显，部分患者需中断化疗。［结论］健择联合顺铂方案在Ⅲ期食管癌术后辅助化疗方面有较轻的毒副反应，值得进一步研究。

   【关键词】  食管肿瘤

    为探讨Ⅲ期食管癌术后的辅助化疗，2002年5月至2003年12月，我们对Ⅲ期食管癌术后分别以健择联合顺铂和5?鄄Fu联合顺铂方案进行辅助化疗。

    1   材料与方法

    1.1   一般资料

    对2002年5月至2003年12月汕头大学医学院附属肿瘤医院及第一附属医院所收治食管癌，按1997年UICC食管癌分期为Ⅲ期者选择入组。术后以健择联合顺铂方案化疗者为实验组，共30例，其中男性20例，女性10例。年龄41~69岁，平均61.3岁。其中胸上段食管癌1例，胸中段食管癌19例，胸下段食管癌10例；鳞状细胞癌27例，腺癌3例。术后以5?鄄Fu联合顺铂方案化疗者为对照组，共30例，其中男性19例，女性11例。年龄43~73岁，平均61.8岁。其中胸上段食管癌2例，胸中段食管癌20例，胸下段食管癌8例；鳞状细胞癌28例，腺癌2例。

    1.2   手术方法

    均采用左后外侧第6肋间及左胸锁乳突肌前缘双切口。于胸腔内分离病灶及全胸段食管，清扫食管周围淋巴脂肪组织及左下肺韧带旁、肺门、气管隆突下、主动脉肺动脉窗、主动脉弓下各组淋巴结。经膈肌分离胃至幽门部，清扫贲门旁、胃小弯、胃大弯、胃左动脉旁、腹腔动脉旁各组淋巴结。切断缝闭贲门，经食管床上提胃至颈部，尽量保留主动脉弓上纵隔胸膜的完整性；经左胸锁乳突肌前缘斜切口分离颈段食管，清扫食管周围、气管食管沟淋巴脂肪组织。食管次全切除，食管—胃底颈部单层斜口吻合。

    1.3   化疗方法

    实验组及对照组术后第2~4周视情况开始辅助化疗。实验组术后化疗：健择1000mg/m2静滴30~60min，d1,8应用；顺铂总量75mg/m2静滴分2次于d1,2应用；每21天1个周期，给药4个周期。对照组术后化疗：5?鄄Fu 500mg/m2静滴d1~5，顺铂20mg/m2静滴d1~5；每21天1个周期，给药4周期。化疗期间予水化及止呕等对症治疗。每周期开始前复查血常规、肝、肾、心功能及心电图，无明显异常则按期进行下一周期化疗；若有明显异常则相应治疗后再进行下一周期化疗。

    2   结   果

    2.1   化疗完成情况

    术后6个月内门诊随访，6个月内不能完成4个周期化疗者出组。实验组：30例均按要求完成化疗，其中2个周期后需延期化疗者2例。对照组：2例中断化疗出组，其中2个周期后需延期化疗者8例。

    2.2   3年生存率

    化疗结束后每6个月门诊随访1次，未按时复诊者电话随访。实验组3生存率46.7%(14/30)，对照组3生存率42.86%(12/28)，两者经统计学U检验显示差异无显著性(P＞0.05)。

    2.3   化疗毒副反应

    按WHO毒性反应分级标准分别评价健择联合顺铂、5?鄄Fu联合顺铂的毒副反应。实验组毒副反应以血液系统为主，出现Ⅲ度以上白细胞下降10例，Ⅲ度以上消化道反应7例，Ⅲ度以上脱发5例。对照组毒副反应主要表现在血液学、消化道反应及脱发，出现Ⅲ度以上白细胞下降12例，Ⅲ度以上消化道反应16例，Ⅲ度以上脱发11例。实验组有2例患者于完成2个周期化疗后因明显白细胞下降而延缓化疗；对照组有8例患者于完成化疗后因明显白细胞下降而延缓化疗，其中2例中断化疗。

    3   讨   论

    目前食管癌单纯手术治疗的5年生存率仍为20%左右[1]。Ⅲ期食管癌由于存在局部侵犯或区域淋巴结转移，综合治疗尤为重要。术后化疗是Ⅲ期食管癌综合治疗的主要措施之一，既往常用顺铂联合5?鄄Fu方案，但因其明显的毒副反应使患者未能长期接受化疗。本研究对照组以顺铂联合5?鄄Fu方案予Ⅲ期食管癌术后辅助化疗，3年生存率为42.86%(12/28)，显示其术后辅助化疗有较好的效果；但在骨髓抑制、消化道反应、脱发方面有明显毒副反应，部分患者因明显毒副反应而延缓或中断化疗。随访中我们也发现，顺铂联合5?鄄Fu方案费用较低，易被经济收入低的患者接受；部分患者因经济原因未能于化疗休息期充分营养支持，体质恢复慢可能也是影响患者化疗耐受性的原因之一。

    2002年Dettle等以健择＋顺铂＋5?鄄Fu＋叶酸方案应用于进展期食管癌的化疗，患者耐受性良好，远期疗效未有阐述[2]。2004年美国西南肿瘤协作组以健择＋顺铂方案应用于已转移或复发食管癌的化疗，患者耐受性良好，中位生存期7.3个月[3]。Kroep JR等[4]以顺铂联合健择治疗进展期食管癌，可评价34例，其中PR12例，CR2例，中位生存期9.8个月；毒副反应以骨髓抑制为主，Ⅲ度以上白细胞下降达75%，认为该方案在进展期食管癌治疗上有效。国内也有健择联合顺铂治疗进展期食管癌的报道[5]，取得类似效果。

    细胞凋亡贯穿食管癌发生、发展、消退全过程。健择是一种人工合成的阿糖胞苷类似物，它在体内被转化为dFdCDP和dFdCTP，可掺入DNA使DNA链断裂，从而起到细胞毒作用，主要作用于细胞增殖周期的S期。临床已证明它对非小细胞肺癌、胰腺癌等有明显的抗肿瘤活性[6]。顺铂可引起DNA链间和链内交联，影响DNA修复及触发细胞凋亡。当健择与顺铂联用时，两者细胞毒作用都增强。

本研究对Ⅲ期食管癌术后以健择联合顺铂方案予辅助化疗，3年生存率为46.7%(14/30)，显示其术后辅助化疗有较好的效果。毒副反应主要为骨髓抑制，出现Ⅲ度以上白细胞下降达33.3%，予重组粒细胞集落刺激因子及支持治疗后均可得到纠正，未发生白细胞缺乏性发热。消化道毒副反应相对较轻，Ⅲ度以上消化道反应为23.3%(7/30)，应用止呕药物可明显减轻其呕吐程度；我们也观察到，顺铂总剂量不变，给药改为d1~3，可减轻消化道毒副反应。

    与5?鄄Fu联合顺铂方案相比，健择联合顺铂方案在Ⅲ期食管癌术后的3年生存率上未显示出明显优势，但化疗毒副反应较轻，患者耐受性较好。但Ⅲ期食管癌术后辅助健择联合顺铂方案在临床上还有赖于多中心的研究及验证。

【参考文献】[1] 戎铁华. 可切除食管癌治疗模式和研究策略——2000年ASCO会议综述之四[J]. 癌症, 2000, 19(11):1046.

[2] Oettle H, Arnold D, Kern M. et al. Phage Ⅰ study of gemitabine in combination with cisplatin, 5?鄄fluorouracil and folinic acid in patients with advanced esophageal Cancer[J]. Anti cancer Drugs, 2002, 13(8):833-838.

[3] Urba SG,Chansky K,Vanveldhuizen, et al. Gemitabine and cisplatin for patients with metastatic or recurrent esophageal carcinoma: a Southwest Oncology Group Study[J]. Invest New Drugs, 2004, 22(1):91-97.

[4] Kroep JR, Pinedo HM, Giaccone G, et al. Phage Ⅱ study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced oesophageal cancer [J]. Ann Oncol, 2004, 15(2):230-235.

[5] 吴洁清, 路平, 寇小格, 等. 健择联合顺铂治疗初治进展期食管癌Ⅱ期临床研究[J]. 中国民康医学杂志, 2005, 17(7):360-361.

[6] Hertel LW, Boder GB, Kroin JS, et al. Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine(2′, 2′?鄄difludro?鄄2′?鄄deoxycytidine)[J]. Cancer Res, 1990, 50(14):4417-4422.