紫杉醇联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌

作者单位：浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022      【摘要】  ［目的］ 探讨紫杉醇联合氟尿嘧啶持续滴注加亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌的疗效及毒副反应。［方法］ 32例胃癌患者应用紫杉醇135mg/m2，分第1、8天静滴，亚叶酸钙（CF）100mg/m2第1、2、3天静滴，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2第1天静滴2h，以后用5-Fu 2500mg/m2泵内持续滴注，持续70h，21~28天为1个周期，至少2个周期开始评价疗效。［结果］ 30例患者可评价疗效，获PR12例，NC8例，PD10例，全组未见CR病例，总有效率为40.0%，中位TTP为6.1个月；其中初治患者19例总有效率为42.2%，中位TTP为6.4个月；复治患者13例总有效率为36.4%，中位TTP为5.7个月。毒副反应主要为Ⅰ~Ⅱ度血液学毒性及消化道反应。［结论］ 紫杉醇联合氟尿嘧啶持续滴注加亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌疗效肯定，患者均能耐受。特别对初治患者，值得深入研究。

   【关键词】  胃肿瘤

    Combination of Paclitaxel, 5-Fluorouracil and Leucovorin  in the Treatment for Elderly Patients with Advanced Gastric Cancer

    ZHONG Hai-jun, YING Jie-er, LIU Bi-xia,  et al.

    (Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China)

    Abstract:  ［Purpose］ To investigate the efficacy and toxicity of combination of paclitaxel, 5-fluorouracil (5-Fu) and leucovorin (CF) in elderly advanced gastric cancer. ［Methods］ Thirty-two cases with gastric cancer were enrolled. Paclitaxel 135mg/m2, d1, d8; CF 100mg/m2, d1~3; and 5-Fu 500mg/m2, intravenously over 2h on day 1, followed by continuous intravenous infusion at a dose of 2500mg/m2 for 70h.  The treatment was repeated every 21 or 28 days, and efficacy was evaluated after two cycles. ［Results］ Thirty patients were evaluated for clinical response. Twelve cases were 12 partial response (PR); 8, stable disease (SD); 10, progressive disease (PD) and 0, complete response(CR). The overall response rate (ORR) was 40.0% and the median TTP was 6.1 months. Of 19 patients initially treated, the ORR was 42.2% and TTP was 6.4 months. Of 13 previously treated cases, the ORR was 36.4% and TTP was 5.7 months. The main toxicities revealed myelosupression and gastrointestinal toxicity with grade Ⅰ~Ⅱ. ［Conclusion］ Combination of  paclitaxel, 5-Fu and CF regimen is an effective and well tolerable for elderly advanced gastric cancer, especially for initial treatment.

    Key words: gastric neoplasms; chemotherapy; paclitaxel; fluorouracil

    胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，老年患者的发病率也越来越高。由于老年患者脏器的储备功能往往较年轻患者差，而且大多数都合并多种基础疾病，往往不能耐受强烈化疗，在化疗方案的选择上既要注意高效，又要注意安全性、耐受性和高效性之间的平衡。因此利用新药、设计新的高效低毒的治疗方案已成为老年晚期胃癌研究的热点。自2003年以来我科以紫杉醇联合氟尿嘧啶持续滴注加亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌，取得了较好的效果。

    1   材料与方法

    1.1   研究对象

    全组病例均为2003年5月至2006年10月收治的住院病人，共32例，其中男性20例，女性12例；年龄70~76岁，平均72.5岁，均经病理证实晚期胃癌病人（Ⅳ期），并有客观评价指标。其中，中分化腺癌8例，低分化腺癌合并黏液腺癌12例；合并印戒细胞癌6例，印戒细胞癌7例。转移部位包括肝脏转移13例，肺转移2例，腹腔淋巴结转移19例，盆腔转移13例，后腹膜淋巴转移22例，锁骨上淋巴结转移9例，伴不完全性肠梗阻3例，两个及以上部位转移23例。初治（既往未曾化疗）患者19例，复治患者13例；复治患者既往未曾使用过紫杉醇类药物，其用药包括5-Fu±CF、ADM、MMC、Vp-16、氟铁龙、希罗达及卡莫氟等。所有患者卡氏评分≥60分，预计生存时间>3个月，化疗前血常规、肝肾功能、心电图检查等均正常或基本正常，既往均无药物过敏史。

    1.2   治疗方法

    紫杉醇135mg/m2，分第1、8天静滴，亚叶酸钙100mg/m2，第1、2、3天静滴，5-Fu 500mg/m2，第1天静滴2h，以后用5-Fu 2 500mg/m2泵内持续滴注，持续70h，21~28天为1个周期，连用至少2个周期开始评价疗效,有效病例1个月后确认。每次化疗前常规检查血常规、肝肾功能（包括电解质）、心电图等，化疗期间每周复查血常规1~2次。治疗前、2个周期治疗后，以及治疗结束后复查腹部B超或（和）CT，测量观察病灶。

    使用紫杉醇前常规进行预处理，化疗过程中密切观察病人呼吸、血压、脉搏的变化，同时化疗前均常规使用5-HT3受体拮抗剂及胃复安、非那根等止吐药物，以预防消化道反应。

    1.3   疗效评价

    疗效按RECIST标准评定分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；不良反应按WHO1981年分度标准分为0~Ⅳ度；TTP(疾病进展时间)为患者入组到疾病进展时间。

    2   结   果

    2.1   临床疗效

    全组32例病例共完成化疗61个周期，其中完成1个周期2例，2个周期8例，3个周期7例，4个周期3例，5个周期2例。化疗2个周期及以上的计入疗效评价，不足2个周期仅观察毒副反应。

    入组病例能评价疗效共有30例，无CR，PR12例，总有效率为40.0%，中位TTP为6.1个月；其中初治患者19例，无CR，PR8例，总有效率为42.4%，中位TTP为6.2个月；复治患者13例，可评价疗效的有11例，无CR，PR4例，总有效率为36.4%，中位TTP为5.7个月。初治患者与复治患者RR比较无显著性差异（χ2=0.096，P=1.000），TTP比较，Z=-0.667，P=0.505。见表1。

  2.2   毒副反应

    毒副反应主要为血液学毒性,有5例出现Ⅲ~Ⅳ度的毒性，其中4例为复治患者，既往曾多疗程化疗，骨髓功能已较差的患者，而且其中有2例伴有不完全性肠梗阻，1例治疗一个疗程后因出现Ⅳ度毒性而放弃治疗，其它患者经GCSF等对症处理后均能按时完成化疗；其次是消化道反应，但均为Ⅰ~Ⅱ度，有2例出现Ⅲ度消化道反应，其中有1例伴有不全性肠梗阻经一个疗程后放弃治疗，其余经对症处理后患者均能耐受；其他毒副反应均较轻，为Ⅰ~Ⅱ度。见表2。

    3   讨   论

    目前进展期胃癌的化疗仍以DDP、5-Fu为基础的联合化疗方案，只是对DDP、5-Fu的用法、剂量等进行改进和调整，CF对5-Fu的生化调节作用使胃癌的化疗疗效有所提高，但总有效率仍为30%~40%，尤其是完全缓解率过低（0~5%），中位生存期无明显改善[1]。另外由于老年患者脏器的储备功能往往较年轻患者差，而且大多数都合并多种基础疾病，往往不能耐受强烈化疗，在化疗方案的选择上不但要注意高效，而且特别要注意其安全性、耐受性和高效性之间的平衡。

    紫杉醇是一种新型的抗微管药物，它可以促进微管蛋白装配成微管，并抑制微管解聚，导致微管束的排列异常，使纺锤体失去正常功能而导致细胞死亡，同时还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用[2，3]。自从1998年Ajani等用紫杉醇治疗晚期胃癌，单药有效率达20%以上[4，5]，以后相继有类似报道，与DDP、5-Fu/±CF，Vp-16等药物联合使用取得60%~80%的有效率，甚至达100%，使胃癌的化疗疗效有了明显的提高，但毒副反应，特别是血液学毒性特别严重，甚至有相关的死亡报道[6]。近年来试图从用药组合，剂量及用法进行改进及尝试，以达到有效率较高，且毒副反应能耐受的最佳用药方案。

    本组试验仍以5-Fu为基础，联合紫杉醇，从用药途径及剂量上进行调整，以观察其有效率及毒副反应。5-Fu是细胞周期特异性药物，其疗效与持续时间有关，故将每天静脉滴注改为持续静脉滴注以增加疗效。紫杉醇为细胞周期特异性药物，具有很高的抗胃癌细胞活性，并能上调TP酶活性，与5-Fu有增效协同作用，对DDP、ADM等药物耐药的癌细胞也有效[7]。Perez等[8]提出每周治疗与3周治疗相似，而毒性却明显下降，患者完全可以耐受。本研究采用5-Fu持续静脉滴注和CF生化调节作用外，联合PTX周剂量给药方式，旨在延长药物作用时间、提高疗效的同时具有良好的耐受性。研究结果示总有效率为40%，中位TTP为6.1个月。另外初治患者总有效率为42.4%，中位TTP为6.2个月，疗效高于复治患者的有效率为36.4%，中位TTP为5.7个月，但两者无统计学差异。提示该方案疗效确切，可以作为老年晚期胃癌的一线化疗方案，或其它方案治疗失败后的二线方案，值得扩大样本进一步研究。

    从毒副反应来看，主要为血液学毒性和消化道反应，但大多数为Ⅰ~Ⅱ度，经对症处理后患者均能耐受且能按时完成化疗，只有少数病例出现Ⅲ~Ⅳ度的毒性，主要为复治患者并伴有不完全性肠梗阻的患者，同既往曾多疗程化疗，骨髓贮备功能较差和伴有不完全性肠梗阻影响到营养吸收有关。虽然本组病例出现Ⅲ~Ⅳ度毒性的发生率较低，但Ⅰ~Ⅱ度毒性的发生率还是比较高，特别是血液学毒性和消化道毒性，因此对老年患者特别伴有不完全性肠梗阻或复治患者应注意消化道反应和血象变化，并定期进行检测。

    综上所述，紫杉醇联合氟尿嘧啶持续滴注加亚叶酸钙治疗老年晚期胃癌疗效肯定，特别对初治患者，毒副反应较轻，患者均能耐受，因此只要患者一般状况允许，还是不应放弃治疗。

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[4] Furue H, Taguchi T. A late phase Ⅱ study of RP56976(docetaxel) in patients with advanced or recurrent gastric cancer[J]. Ann Oncol, 1998, 9（Suppl 4）:233.

[5] Ajani JA, Fairweather J, Dumas P, et al. Phase Ⅱ study of taxol in patients with advanced gastric carcinoma[J]. Cancer J Sci Am, 1998, 4(4):269-276.

[6] Lokich JJ, Sonneborn H, Anderson NR, et al. Combined paclitaxel, cisplatin, and etoposide for patients with previously untreated esophageal and gastroesophageal carcinomas[J]. Cancer, 1999, 85(11):2347-2351.

[7] Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22（11）:2084-2091.

[8] Perez EA, Irwin DH, Patel R, et al. A large phase Ⅱ trial of paclitaxel administered as a weekly one hour infusion in patients with metasatie breast cacer[J]. Proc Ann Meet Am Soclin Oncol, 1999, 18:480.