辅助应用甲地孕酮治疗非霍奇金淋巴瘤31例

作者单位：中山市人民医院，广东 中山 528403

   【摘要】  ［目的］ 观察国产甲地孕酮在非霍奇金淋巴瘤化疗中的作用。［方法］ 将确诊为非霍奇金淋巴瘤且具化疗适应证的患者65例，随机分为治疗组和对照组。对照组行常规方案化疗，并行对症及支持治疗；治疗组在对照组治疗的基础上，每日服用甲地孕酮160～320mg，连用4～8 周。［结果］治疗组食欲增加80.65%、体重增加58.06%、KPS评分升高10分以上者48.39%，白细胞复升至正常96.77%，瘤体有效率57.11%，优于对照组(P＜0.01)。［结论］ 甲地孕酮可明显减轻非霍奇金淋巴瘤化疗的毒副作用，提高患者的生活质量。

   【关键词】  淋巴瘤

    恶性淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫细胞肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤发病率较高。中、高度恶性的非霍奇金淋巴瘤具有跳跃性播散及结外侵犯的生物学行为，大多数患者确诊时已达中、晚期。目前，对于中、高度恶性非霍奇金淋巴瘤最主要的治疗方法是化疗，但化疗过程中常出现恶心呕吐、食欲减退、骨髓抑制、体重下降等副作用，尤其是胃肠道反应，部分患者难以耐受，甚至中断正常治疗。因此，降低化疗的毒副作用，提高化疗患者生活质量是临床研究的一个重要方面。甲地孕酮作为一种具有蛋白同化作用的孕激素，除对激素敏感性肿瘤细胞具有抑制作用外，还具有促进食欲，增加体重，减轻骨髓抑制，改善患者生活质量作用。近年来，被临床工作者应用于化疗辅助治疗及改善晚期肿瘤患者的生活质量。为了观察甲地孕酮对化疗中的非霍奇金淋巴瘤患者生活质量的影响，2003 年5月至2007 年3月，我们应用国产甲地孕酮(佳迪胶囊) 辅助治疗了31例非霍奇金淋巴瘤患者，并与单纯化疗者进行了比较，发现在改善生活质量、减轻化疗毒性等方面收到较好近期疗效，总结报告如下。

    1   材料与方法

    1.1   研究对象

    本院收治经病理确诊,可评价疗效及毒副反应，且具化疗适应证的非霍奇金淋巴瘤型患者65例，随机分为治疗组和对照组。对照组34例，男性19例，女性15例，年龄23～67岁，中位年龄50岁。根据Ann. Arbor国际分期，其中Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期22例。治疗组中T细胞型7例，B细胞型27例，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤20例，髓外浆细胞型1例，淋巴母细胞、免疫母细胞型各3例。治疗组31例，男性20例，女性11例，年龄21～76岁，中位年龄54岁。Ⅰ～Ⅱ期13例，Ⅲ～Ⅳ期18例，T细胞型6例，B细胞型25例，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤20例，髓外浆细胞瘤2例，淋巴母细胞瘤3例。所有患者一般状况按KPS评分>60分，近1个月未用过抗肿瘤药物和放射治疗及生物学治疗。全部病例均全部检查，包括血常规、肝肾功能、心电图、胸部X线片或胸部CT、腹部B 超、血清乳酸脱氢酶(LDH)。部分做骨髓检查。

    1.2   治疗方法

    对照组行常规方案化疗，以CHOP方案为基础[环磷酰胺(CTX)750mg/（m2·d）静注，第1天；长春新碱(VCR )1.4mg/（m2·d）静注，第1天；泼尼松(Pred)60mg/（m2·d）口服，第1～ 5 天，吡柔比星(THP)50mg/（m2·d）或表柔比星(EPI)60mg/（m2·d）静注，第1天]，BACOP方案[ 博来霉素(BLM )5mg/（m2·d）静注，第15天；CTX、THP、EPI、VCR、Pred 等药用法同CHOP方案]，部分病人在CHOP 方案基础上增加了阿糖胞苷、足叶乙甙、博来霉素、环己亚硝脲等药物。化疗前均用恩丹西酮或格拉司琼静脉注射预防消化道反应，化疗期间每隔3～4天查血常规，白细胞下降Ⅲ度以下给予粒细胞集落刺激因子升白细胞或必要时输成分血，血小板下降Ⅲ度以下输成分血，以上方案21d重复1个周期，全部患者均接受2个周期以上治疗并评价疗效。治疗组在对照组治疗的基础上化疗开始前一天加用佳迪胶囊160～320mg口服，1 次/d，连用4～8周。

    1.3   观察指标及疗效判定标准

    治疗过程中观察患者生活质量包括有无呕吐、食欲、体重、KPS 等改变,骨髓抑制回升情况，瘤体改变等。采用化疗药急性及亚急性毒性分级标准，将恶心、呕吐分为0～Ⅳ度。0度：无；Ⅰ度：恶心；Ⅱ度：间有呕吐；Ⅲ度：呕吐需治疗；Ⅳ度：难以控制的呕吐[1]。Ⅱ～Ⅳ度作为比较标准。按照QOL各项指标的记分将食欲记为1～5分[2]，1分：几乎不进食；2分：食量<正常的1/2；3 分：食量为正常的1/2；4 分：食量略少；5 分：食量正常。升高2分定为食欲上升。以临床受益反应(clinical benefit response)中行为状态评分(Karnofsky评分)变化、体重变化作为评价标准，将KPS 评分增加≥10分判定为KPS评分上升；体重增加≥5%判定为体重增加，骨髓恢复以2个周期化疗结束评价时白细胞是否≥4.0×109/L为标准，瘤体改变判定参照WHO通用评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无复发(NC)和进展(PD)，总有效率(RR)以CR+PR计算。

    1.4   统计学方法

    结果数据采用χ2检验，用SPSS10.0 统计软件进行分析。

    2   结   果

    2.1   生活质量

    治疗组：呕吐发生率16.13%（5/31）、食欲增加80.65%(25/31)、体重增加58.06%(18/31)、KPS 评分升高大于10 分者48.39%(15/31)、白细胞复升至正常96.77%(30/31)；对照组：呕吐发生率61.77%(21/34)、食欲增加8.8%(3/34)、体重增加5.88%(2/34)、KPS评分升高大于10 分者5.88%(2/34)、白细胞复升至正常68%(23/34)；两组呕吐发生率、食欲增加、体重增加、KPS评分升高大于10 者、白细胞复升比较P 值均小于0.01。

    2.2   疗   效

    治疗组CR 18 例、PR 10 例、NC 2 例、PD 1 例，肿瘤有效率(CR+PR)90.03%(28/31)；对照组CR 16 例、PR 14 例、NC 2 例、PD 2 例，肿瘤有效率(CR+PR)88.24%(30/34)，两组相比无统计学差异。

    2.3   甲地孕酮相关毒副反应

    治疗组浮肿19.35%(6/31)、阴道出血3.23%(1/31)、血压升高16.13%(5/31)、血糖升高9.7%(3/31)、腹胀19.35%(6/31)。毒副反应发生的程度与服药剂量及服药时间有关，剂量越大、服药时间越长，反应程度越重。本组病例均经简单对症处理得到缓解，未影响继续用药。

  3   讨   论

    近年来，对恶性肿瘤的治疗，不仅倡导尽可能延长生存期，同时提倡尽可能减少药物不良反应，提高患者生活质量(QOL)，这已成为医师和患者共同追求的更高目标。化疗系恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其对QOL有两重作用，一是通过治疗使QOL提高，二是由于副作用使QOL降低，因而在保证化疗质量的同时尽量减少副作用带来的QOL降低，应是临床医生注重点之一。

    非霍奇金淋巴瘤是血液科常见恶性肿瘤之一，最重要的治疗方法之一即是联合化疗，而临床上有化疗适应证的非霍奇金淋巴瘤又大多为中、高度恶性的中、晚期患者，往往呈负氮平衡,严重者致恶液质状态，而化疗带来的消化道反应、骨髓抑制、免疫抑制常严重影响患者的生活质量，两者相加，使患者难于承受，治疗难以为继。所以寻找一种辅助手段，尽可能减少化疗带来的副反应，保证化疗的顺利进行并取得最大疗效，就显得至关重要。

    甲地孕酮近年来被证实其具有蛋白同化作用，可诱导机体内脂肪酶生成和脂肪合成[3，4]，增加食欲，增加体重，且具有保护骨髓以改善患者生活质量的作用[5~7]，用于配合放、化疗可以减轻放、化疗所致的血液学毒性和消化道反应[8~10]，因而被广泛用于恶性肿瘤的辅助治疗[11~13]。但到目前为止，尚未见甲地孕酮在非霍奇金淋巴瘤化疗中辅助应用疗效的对比报告。我们在这方面做了一些有益尝试。本文治疗组呕吐发生率仅为16.13%、80.65%食欲增加、58.07%体重增加、96.77%白细胞复升至正常、KPS 评分升高10 分以上者48.39%，明显优于对照组，但化疗疗效却未见降低，肿瘤有效率两组比较无显著性差异。相反由于呕吐减少、食欲增加、体力改善，机体免疫力也得到提高，病人能够也愿意配合治疗。

    既往报道[14]大剂量甲地孕酮治疗恶性肿瘤恶病质时，阴道流血、肾上腺皮质功能抑制、凝血功能异常等并发症发生率较高，但在本组病例中，只出现1 例少量阴道出血，停药后自行缓解；6例双下肢轻度水肿，加服利尿剂后水肿消失，3例血糖、5例血压轻度升高，停药后皆恢复正常。未见血栓栓塞性疾病、严重肝脏损害等。鉴于此，我们认为甲地孕酮可明显提高非霍奇金淋巴瘤化疗患者的生活质量，减轻化疗副反应，提高疗效，而其副反应是低微的，可以控制的，值得在非霍奇金淋巴瘤的治疗中推广应用。

【参考文献】  [1] 黄信孚, 林本耀. 现代肿瘤学诊疗手册[M]. 北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1995. 487.

[2] 张天泽,徐光炜. 肿瘤学[M]. 天津:天津科学技术出版社, 1996. 830.

[3] Lelli G,Angelelli B, Giambiasi ME, et al. The anabolic effect of high dose medroxyprogesterone acetate in oncology[J]. Pharmacol Res Commun, 1983, 15(6):561-568.

[4] Pascual LA, Roque FM, Urrutia CG, et al. Systematic review of megestrol acetate in the treatment of anorexiacachexia syndrome[J]. Pain Symptom Manage, 2004, 27(4):360-369.

[5] Bruera E, Macmillan K, Kuehn N, et al. A controlled trial of megestrol acetate on appetite ,caloric intake, nutritional status, and other symptoms in patients with advanced cancer[J]. Cancer, 1990, 66（6）:1279-1282.

[6] Ruiz-Garcia V,Juan O, Perez Hoyos S, et al. Megestrol acetate:a systematic review usefulness about the weight gain in neoplastic patients with cachexia[J]. Med Clin(Barc), 2002, 119(5):166-170.

[7] Heckmary M.Meroxyprogetrone acetate in treatment of less ofweight by advanced lung cancer[J]. Oncol, 1992, 49(Suppl 1):s32-s34.

[8] McQuellon RP, Moose DB, Russell GB, et al. Supportive use of megestrol acetat (Megace) with head/neck and lung cancer patients receiving radiation therapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(5):1180-1185.

[9] Munshi A, Pandey MB, Durga T, et al. Weight loss during radiotherapy for head and neck malignancies:what factors impact it[J]. Nutr Cancer, 2003, 47(2):136-140.

[10] 周际昌. 实用肿瘤内科学[M]. 北京:人民卫生出版社, 1999. 316-317.

[11] 于佩瑶, 朱青山, 刘基巍, 等. 甲地孕酮对含顺铂方案化疗患者辅助治疗作用的临床观察[J]. 中国全科医学, 2006, 11（9）:927-928.

[12] 李春艳, 张芳, 孙晓芙, 等. 甲地孕酮对中晚期癌症患者生活质量的影响[J]. 新乡医学院学报, 2005, 22（4）：374-375.

[13] 夏环玲, 房玉珍, 张维士, 等． 宜利治合并化疗改善晚期癌症患者的生活质量［J］． 肿瘤防治杂志, 2004, 11(9):1004-1005.

[14] 陆益, 吴洪斌. 甲地孕酮的不良反应[J]. 药物不良反应杂志, 2003, 5（1）:26-28.