氨磷汀在自体外周血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤中的口腔黏膜保护作用
发表时间：2009-05-26 浏览次数：871次
作者:黄强,杨天新,王曼玲
作者单位：浙江省人民医院，浙江 杭州 310014 【摘要】 ［目的］ 探讨氨磷汀在自体外周血干细胞移植（APSCT）治疗多发性骨髓瘤（MM）中的口腔黏膜保护作用。［方法］ 10例MM患者进行了大剂量马法兰 (200mg/m2)和APSCT，其中4例在大剂量马法兰预处理前加用氨磷汀（740mg/m2），6例未用。［结果］ 加用氨磷汀的4例中出现3级口腔炎1例，未用氨磷汀的6例出现3级口腔炎3例，其中1例使用了吗啡控制疼痛。加用氨磷汀的4例患者中，CR 2例，PR 2例；未加用氨磷汀的6例患者中，CR3例，PR2例。［结论］ 初步提示氨磷汀对降低大剂量马法兰对口腔黏膜的毒性是可行有效的，同时不影响化疗的抗肿瘤作用。
【关键词】 多发性骨髓瘤
大剂量化疗（high-dose chemotherapy，HDCT）和自体外周血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，APSCT）治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）被越来越多地采用，目前已成为治疗MM的标准方法。大剂量马法兰显示了高的治疗反应率，延长了患者的生存期。但骨髓抑制和黏膜炎是大剂量马法兰的主要毒性。1998年在美国血液年会上，Olivieri等[1]报道在自体外周血干细胞移植中使用氨磷汀对口腔黏膜保护作用，明显减少了大剂量马法兰等对黏膜的损伤作用。我们按照法国里昂中心医院血液科医生Thieblemont设计的方案，尝试在自体外周血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤中使用氨磷汀，观察其对黏膜的保护作用。
1 材料与方法
1.1 研究对象
2000年3月至2003年12月治疗的MM患者10例中，男性8例，女性2例，年龄54（45~59）岁。采用法国骨髓瘤协作组（IFM）计划用长春新碱、阿霉素、地塞米松（VAD）方案化疗，后予马法兰（英国葛兰素史克公司产品）200mg/m2大剂量化疗和APSCT，在大剂量化疗前，4例（男性3例，女性1例，中位年龄57岁）使用氨磷汀（大连美罗药业有限公司产品），其他6例（男性5例，女性1例，中位年龄52岁）。所有患者均无心、脑、肺、肝、肾等重要脏器功能障碍，无严重感染及出血等并发症。
1.2 方 法
(1)VAD方案化疗：长春新碱0.4mg/d，持续静脉输注，1～4d；阿霉素9mg/（m2·d），持续静脉输注，1～4d；地塞米松40mg，1～4d，9～12d，17～20d。28d一个疗程，连续3～4个疗程。
(2)外周血干细胞动员及冻存：患者连续VAD方案化疗3～4个疗程后，采用大剂量环磷酰胺(4g/m2~5.25g/m2)化疗加造血生长因子动员，即第8d起予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF，日本中外制药株式会社产品）5μg/（kg·d）常规动员直至采集结束；用Baxter公司CS3000plus血细胞分离机采集CD34+细胞（>2×106/kg）。采用流式细胞仪检测CD34+细胞为2.12×106/kg～38×106/kg。置-196°C液氮冻存。
(3) 预处理前30min予氨磷汀740mg/m2加入生理盐水50ml静脉注射15min。
（4）预处理及APSCT：预处理方案为静脉大剂量马法兰(200mg/m2)移植前第2d。移植当天回输单个核细胞（MNC）2.43×108/kg～37.3×108/kg，CD34+细胞为2.12×106/kg～38×106/kg。移植期间住层流病房，适时予抗生素、抗真菌、抗病毒及输浓缩红细胞和血小板等对症支持治疗，并予rhG-CSF 5μg/（kg·d），皮下注射；白细胞>1.0×109/L后，出层流病房。
1.3 观察指标
口腔炎按照WHO分为5度，0度：正常；1度：无痛性红斑，2度：有痛性红斑伴或不伴有溃疡可进固体食物；3度：疼痛性溃疡，只能进流质食物；4度：疼痛性溃疡，需要肠道外营养。
2 结 果
2.1 口腔炎等不良反应发生情况
大剂量马法兰预处理前加用氨磷汀的4例患者有1例出现3度口腔炎，未见腹泻出现；未加用氨磷汀的6例患者有3例出现3度口腔炎，其中1例使用了吗啡控制疼痛。1例出现3度腹泻。大剂量马法兰预处理前加用氨磷汀的2例患者出现血压降低，但在使用结束后迅速恢复，同时有2例出现恶心，经止吐治疗后得到控制。
2.2 疗 效
完全缓解（CR）的标准是以骨髓中浆细胞<5%和血浆、尿的蛋白电泳检测不到M蛋白。部分缓解（PR）的标准是以M蛋白下降50%或本—周氏蛋白下降90%。加用氨磷汀4例患者中，达到CR2例（50%），PR2例（50%）；未加用氨磷汀的6例患者中，CR3例（50%），PR2例（33%），1例因后来出现骨髓抑制，未进行疗效评估。
3 讨 论
骨髓抑制和黏膜炎是大剂量马法兰的主要毒性。黏膜炎（口腔内部疼痛的口疮和溃疡）是一种癌症患者接受高剂量放化疗时的常见并发症。患该疾病的患者进食和吞咽困难。在病情极其严重的情况下，患者完全无法进食和饮水，因此必须通过静脉输液进行营养和补液替代治疗。Goldschmidt等[2]观察了大剂量马法兰 (200mg/m2)合并或不合并TBI+APBSCT治疗104例MM，两组的CR及PR无明显差异，但加TBI组患者由于发生严重的黏膜炎需要长时间的肠外营养，有2例TBI组患者死于移植相关并发症。Gore等[3]对50例MM采用大剂量化疗（包括马法兰140mg/m2~200mg/m2）和自体造血干细胞移植(ASCT)的治疗，3级以上黏膜炎的发生率是28%（3级13例，4级1例）；腹泻发生率为17%。Cunningham等[4]对53例MM采用大剂量化疗（包括马法兰200mg/m2）和ASCT的治疗，3级以上黏膜炎的发生率是52.8%（3级27例，4级1例），腹泻发生率为24%。提示随着马法兰剂量的增加，黏膜炎的发生率也在增加。
氨磷汀(Ethyol，WR-2721)首先由美国军队在20世纪50年代研制，在体外没有细胞保护作用，在体内转化为氨基丙基氨基乙基硫化氢（又称WR1065）起作用。WR1065起保护作用的机制为：①清除放、化疗中产生的自由基；②自由巯基直接与烷化剂、铂类化疗药物的活化代谢产物结合，从而解毒；③可松解拓扑异构酶引起的DNA超螺旋结构；④与DNA核蛋白质结合后，改变了染色质核小体间的结构，而不宜被降解。故可减少正常组织细胞凋亡，然而WR-2721转化为WR1065需要碱性磷酸酶。正常组织中碱性磷酸酶比肿瘤细胞高275倍，进入机体后很快被正常组织吸收、积蓄，从而转化为WR1065起保护正常细胞的作用。而肿瘤组织则不吸收WR2721，故不保护肿瘤细胞。
1998年在美国血液年会上，Olivieri报道在ASCT的预处理中使用了氨磷汀，使用氨磷汀的发生3级以上口腔黏膜炎为30%，而未使用氨磷汀的发生3级以上口腔黏膜炎为70%。Jantunen等[5]观察了20例MM患者，分成10例一组，结果口腔黏膜炎的发生率与对照组无明显差异（各30%），腹泻的发生率与对照组为20%比50%，治疗CR与对照组为40%比50%，PR与对照组为20%比30%。认为氨磷汀在大剂量化疗（HDCT）和APSCT治疗MM中是可行的，也是有效的。Phillips[6]回顾荟萃分析氨磷汀在大剂量马法兰和APSCT中的作用，认为其明显减少了对口腔黏膜的损伤。Thieblemont[7]对41例MM患者，分成使用氨磷汀21例，未使用氨磷汀20例，使用氨磷汀的无一例发生3级以上口腔黏膜炎，无疼痛性口腔黏膜炎为67%，而未使用氨磷汀的有2例发生3级以上口腔黏膜炎，无疼痛性口腔黏膜炎为35%，无腹泻的发生率与对照组为57%比50%，治疗CR与对照组为48%比20%，PR与对照组为43%比65%。Spencer等[8]对90例MM患者，分成使用氨磷汀43例，未使用氨磷汀47例，使用氨磷汀的发生3级以上口腔黏膜炎为12%，而未使用氨磷汀的发生3级以上口腔黏膜炎为33%，治疗CR与对照组为30%比14%。以上作者均认为氨磷汀的使用明显减少了大剂量马法兰对黏膜的损伤作用，同时氨磷汀的使用没有影响治疗的疗效。
我们按照Thieblemont的设计方案尝试采用大剂量化疗（包括马法兰200mg/m2）和APSCT治疗MM中的预处理使用了氨磷汀，加用氨磷汀出现3度以上口腔黏膜炎率与对照组分别为25%和50%，腹泻情况也明显好于对照组，治疗CR与对照组均为50%，治疗PR与对照组为50%比33%，而其不良反应（呕吐、低血压）通过止吐药可以控制呕吐。低血压是剂量限制性毒性，让病人平卧，输注盐水，血压可恢复正常。
因此，我们认为氨磷汀在大剂量化疗（HDCT）和APSCT治疗MM中减少黏膜炎的发生简单可行，也是有效的,能改善病人的生活质量，同时也不影响化疗的抗肿瘤作用，值得增加病例做进一步的研究。
【参考文献】[1] Olivieri A, Poloni A, Capelli D, et al. Effect of amifostine on mucositis during autologous PBSCT transplantation[J]. Blood, 1998, 92(10 Suppl 1):275.
[2] Goldschmidt H, Hegenbart U, Wallmeier M, et al. Peripheral blood progenitor cell transplantation in multiple myeloma following high-dose melphalan-based therapy[J]. Recent Results Cancer Res, 1998, 144(1):27-35.
[3] Gore ME,Selby PJ, Viner C, et al. Intnsive treatment of multiple myeloma and criteria for complete remission[J]. Lancet, 1989, 2(8668):879-881.
[4] Cunningham D,Paz-Ares L, Milan S, et al. High dose Melphalan and autologous bone marrow transplantation as consolidation in previously untreated myeloma[J]. J Clin Oncol, 1994, 12(4):759-763.
[5] Jantunen E,Kuittinen T, Nousiainen T, et al. A pilot study on feasibility and efficacy of amifostine preceding high-dose melphalan with autologous stem cell support in myeloma patients[J]. Leuk Lymphoma, 2002, 43(10):1961-1965.
[6] Phillips GL. The potential of amifostine in high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation[J]. Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 19):53-56.
[7] Thieblemont C,Dumontet C, Saad H, et al. Amifostine reduces mucosal damage after high-dose melphalan conditioning and autologous peripheral blood progenitor cell transplantation for patients with multiple myeloma[J]. Bone Marrow Transplant, 2002, 30(11):769-775.
[8] Spencer A, Horvath N, Gibson J, et al. Prospective randomised trial of amifostine cytoprotection in myeloma patients undergoing high-dose melphalan conditioned autologous stem cell transplantation[J]. Bone Marrow Transplant, 2005, 35(10):971-977.
