三维适形放射治疗原发性肝癌65例疗效分析

作者:居小萍,张晓青,肖作平 作者单位：上海长海医院，上海 200433          【摘要】  ［目的］ 观察三维适形放射治疗（3DCRT）治疗原发性肝癌的疗效、副反应及生存率。［方法］ 对65例不能手术的原发性肝癌患者进行3DCRT治疗， 单次剂量3.54Gy～7Gy，照射次数7～15次。［结果］ 65例患者中，完全缓解（CR）率21.5%，部分缓解（PR）率41.5%，总有效（CR+PR）率为63.1%。1、2、3年生存率分别为67.2%、19.1%和10.3%。Cox多因素分析显示肿块>5cm、等效生物剂量≥60Gy以及合并门静脉癌栓为影响生存率的主要因素。［结论］ 3DCRT对原发性肝癌有良好的治疗效果，毒副反应低。

    【关键词】  肝肿瘤

    An Analysis on Efficacy of Three-dimensional Conformal Radiotherapy for 65 Cases with Primary Hepatic Cancer

    JU Xiao-ping, ZHANG Xiao-qin, XIAO Zuo-ping, et al.

    (Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433, China)

    Abstract: ［Purpose］ To investigate the efficiency, toxicity and  survival in patients with primary hepatic cancer treated by three-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT). ［Methods］ Sixty-five inoperable patients with hepatic cancer were treated by 3DCRT at 3.54Gy~6.31Gy once daily in 7~15 fractions. ［Results］  Of the 65 cases, complete response (CR) rate was 21.5%; PR, 41.5%; the overall response rate (CR+PR), 87.5%. The 1-, 2-, 3-year survival rate was 67.2％, 19.1％, 10.3%, respectively. Cox analysis showed that tumor sizes>5cm, biological effective dose≥60Gy and portal vein tumor thrombus were the major factors affecting survival in primary hepatocellular carcinoma patients. ［Conclusions］ 3DCRT may be considered as an effective and feasible approach to treat primary hepatic cancer with good response and low toxicity.

    Key words: liver neoplasms; radiotherapy; three-dimensional radiotherapy

    既往因肝脏对放射线的耐受能力较低，而肿瘤又需较高的照射剂量，常规放射疗法对肝癌的治疗受到限制。三维适形放疗(3DCRT)是近年发展起来的放疗技术，使肿瘤区域得到高剂量照射的同时周围正常组织得到有效的保护。本研究回顾性分析我科于2000年4月至2004年12月期间，应用3DCRT治疗不能手术的原发性肝癌患者的临床疗效和毒副作用。

    1   材料与方法

    1.1   研究对象

    2000年1月至2004年12月65例不能手术的原发性肝癌患者，男性59例，女性6例，年龄35~79岁，中位年龄57岁。TNM分期(UICC)：Ⅲa期 26例，Ⅲb期 20例，Ⅳa期 19例。AFP>1 000IU/ml 12例，400IU/ml

    1.2   放射治疗方法及剂量

    1.2.1   固定放射治疗体位

    患者取仰卧位，双手交叉举置于头顶，以真空体模固定，平静呼吸，螺旋CT（SIMENS Somatom Plus4）下薄层扫描，层厚5mm，CT扫描图像输入三维治疗计划系统Topslane WiMRT，进行治疗计划的设计。

    1.2.2   靶体积和重要器官的确认和重建

    由医生和物理师勾画靶区和重要器官（脊髓、全肝、十二指肠、胰腺、肾和胃）。临床靶区（CTV）为GTV外放5mm，计划靶区（PTV）为CTV外放5mm~8mm。

    1.2.3   计划设计

    采用固定野技术，选用5～7个野，射野的形状通过射线视观（BEV）设计，以保证靶区包括在射野内，并避开重要器官。确定PTV几何中心为射野中心。

    用剂量体积直方图（dose-volume histograms，DVH）和等剂量曲线综合评价，确定最佳治疗计划。优化指标：≥90%等剂量面包括PTV；PTV剂量均匀性为90％～107％；通过DVH评估保证肝组织受量全肝平均<30Gy。

    1.2.4   3DCRT的实施和验证

    3DCRT计划以网络传输至治疗机控制计算机。以西门子PRIMUS直线加速器15MV-X线照射。单次剂量3.54Gy～7Gy，2～5次/周，照射次数7～15次，总剂量为38.8Gy~54.86Gy，等效生物剂量（BED）采用LQ公式计算[1]，BED值相当于常规照射45Gy～65Gy；

    1.3   TACE

    36例患者先行1～2次介入治疗后进行3DCRT，末次介入治疗和3DCRT间隔时间为3～4周。TACE 采用Seldinger 法，经股动脉插管，先行肝动脉造影，然后超选至靶动脉，先经导管注入化疗药物：氟尿嘧啶脱氧核苷1.0g；表阿霉素60mg~80mg；顺铂40mg~60mg；羟基喜树碱20mg，然后以碘油乳剂行周围栓塞，再用明胶海绵行中央栓塞。

    1.4   观察指标

    近期疗效在放射治疗结束后2个月进行CT评价，随访常规3个月复查1次，疗效评估标准按世界卫生组织（WHO）肿瘤近期疗效报告标准评定为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（NC）、进展（PD）。

    放射反应评价：早期放射反应，肝脏采用NCI的CTC2.0毒性标准；上消化道采用RTOG急性上消化道反应评分标准。晚期放射反应，肝脏采用LENT SOMA分级；上消化道采用RTOG/EORTC评分标准。

    以3年内生存率评价远期疗效。

    1.5   统计学方法

    近期疗效评价采用卡方检验，生存率采用Kaplan-Meier法计算，相关因素对预后的影响采用Cox回归模型。

    2   结   果

    2.1   近期疗效

    65例患者中，CR 14例（21.5%），PR 27例（41.5%），NC 20例（30.8%），PD 4例（6.1%），总有效(CR+PR)率63.1%。见表1。

    2.2   肿瘤大小对近期疗效的影响

 34例肿瘤>5cm患者CR5例，PR12例，NC15例，PD2例，有效率50.0%；31例肿瘤≤5cm患者CR9例，PR15例，NC5例，PD2例，有效率77.4%，经统计学分析显示，肿瘤>5cm患者的近期疗效明显降低（χ2=5.234，P<0.05）。

    2.3   剂量对近期疗效的影响

    BED≥60Gy组49例，其中CR12例，PR23例，NC13例，PD1例，有效率71.4%；BED<60Gy组16例，CR 2例，PR 4例，NC 7例，PD 3例，总有效率37.5%，统计学分析显示，BED≥60Gy组的近期疗效明显增高（χ2=5.962，P<0.05）。

    2.4   介入治疗对近期疗效的影响

    单纯放疗组29例，其中CR 6例，PR 11例，NC 11例，PD 1例，有效率58.6%；放疗+TACE组36例，CR 8例，PR 16例，NC 9例，PD 3例，有效率66.7%，两组之间疗效差异无显著性（χ2=0.446，P>0.05）。

    2.5   治疗毒副反应

    放疗中6例（9.2%）肿瘤>5cm患者发生Ⅰ级肝脏急性不良反应，经对症治疗恢复正常，无Ⅱ级及以上反应；Ⅰ级、Ⅱ级急性上消化道反应分别为24例（36.9％）、16例（24.6％）。肿瘤≤5cm的患者急性上消化道反应发生率48.3%，而肿瘤>5cm者发生率73.5％（χ2=4.331，P<0.05）。

    2.6   生存分析

    随访时间自放射治疗开始之日起计算，生存期4~57个月，中位生存期16个月，1、2、3年的生存率分别为67.2%、19.1%、10.3%。见图1。

    2.7   预后因素

    Cox回归分析入选因素为：性别、年龄、肿块大小、BED、是否合并门静脉癌栓以及放疗前是否曾行TACE治疗。Cox回归分析结果显示，BED<60Gy、肿瘤>5cm和合并门静脉癌栓为影响生存率的危险因素（P值分别为0.042、0.025、0.001），OR值分别为1.798、2.216、4.419。

    3   讨   论

    大多数原发性肝癌患者就诊时已失去手术时机，具有手术适应证的原发性肝癌仅占5％～20％。对于不能手术又合并门静脉主干癌栓或肿块邻近大血管、胆管、肝管以及其它非手术疗法疗效不佳者，放射治疗显得尤为重要[1]。肝脏对大体积受照耐受差，3DCRT使照射野的形状在线束视野观方向上与靶区的形状一致，而且高剂量曲线的三维分布与靶区的三维形状一致，可以提高肿瘤组织的局部剂量，降低正常组织的副反应[2]。

    本研究回顾分析了我院65例不能手术的原发性肝癌患者的临床资料，所有患者均顺利完成治疗。结果显示肿瘤大小＜5cm和BED≥60Gy疗效明显较好，并且肿块较大、BED<60Gy及合并门静脉癌栓是影响生存率的危险因素，TACE对近期疗效及生存率无显著性影响，这可能与本组病例的选择有关。Park等[3]研究了158例肝癌患者行放射治疗剂量与疗效的关系，证实当平均剂量大于50.1±6.6Gy时治疗有效，而平均剂量小于44.3±9Gy时疗效很差，提示患者的近期疗效随照射剂量的增加而改善，同时放射性肝损伤和胃肠道反应的发生率亦随放疗的剂量加大而增高。Hitoshi等[4]针对小于5cm的肝肿瘤，给予靶剂量45Gy/3次，2年肿瘤控制率71.2％，未出现严重毒副作用。

    放射线可损伤肝脏的血管、血窦内皮细胞，使之脱落死亡，随后纤维素及胶原沉着，阻塞管腔致使肝内血液循环紊乱，最终导致肝脏损伤、甚至坏死。本组病例5例发生Ⅰ级肝脏急性不良反应（经治疗后缓解），均发生于肿瘤大于5cm，单次剂量大于4Gy的患者，说明随着肿块的增大、单次剂量的增加毒副作用加大，但是大部分患者经保肝和对症支持治疗后症状控制，可以耐受。

    综上所述，3DCRT是治疗不能手术的原发性肝癌的有效手段，毒副作用低，大部分患者可以耐受。肿块大小、BED和是否合并门静脉癌栓是影响生存率的重要因素。

【参考文献】[1] 肖作平, 王国民． 肝脏肿瘤的调强放疗[A]． 王国民． 肿瘤三维适形与束流调强放射治疗学[M]． 上海: 复旦大学出版社, 2005. 284-288.

[2] Liang SX, Zhu XD, Lu HJ, et al. Hypofractionated three-dimensional conformal radiation therapy for primary liver carcinoma[J]. Cancer, 2005, 103(10):2181-2188.

[3] Park HC, Seong J, Kwang HH, et al. Does-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54(1):150-155.

[4] Hitoshi W, Yoshihiro T, Kenji N, et al. Univariate analysis of factors correlated with tumor control probability of three-dimensional conformal hypofractionated high-dose radiotherapy for small pulmonary or hepatic tumors[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(4):1114-1120.