吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的临床观察

作者:邵勇,祝青国

作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150086        【摘要】  ［目的］ 探讨浅表性膀胱癌患者行膀胱部分切除术或行TUR-Bt术后采用不同疗程吡柔比星(THP)膀胱灌注预防肿瘤复发的疗效。 ［方法］ 将78例浅表性膀胱癌患者术后随机分为两组，A组(39例)行吡柔比星30mg膀胱灌注，每周1次，共8次；B组(39例)前8次灌注同A组，以后改为每月1次，连用10个月， 总疗程12个月。随访2年，观察肿瘤复发率和不良反应发生情况。［结果］ 术后1年肿瘤复发率A组4例(10.3%)，B组2例(5.1%)，差异无统计学意义(χ2=0.181，P>0.05)。2年肿瘤复发率A组7例(17.9%)，B组5例(12.8%)，差异亦无统计学意义（χ2=0.394，P>0.05）。发生不良反应A组4例(10.3%)，B组12例(30.8%)，A组不良反应发生率低于B组(χ2=5.03，P<0.05)。［结论］ THP用于膀胱灌注预防膀胱癌术后复发，短程与长程疗效相比无差异，但其不良反应少，值得进一步研究。

   【关键词】  膀胱肿瘤

    膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤, 在临床上有3个主要类型：浅表、侵袭和转移，这3种类型的治疗方针完全不一样。浅表性膀胱癌占70%~80%，处理的目的是局部治疗及预防复发，大多可采用手术切除或经尿道电切术治疗取得较好的近期疗效，但术后1年内复发率可达50%~70%[1,2]。膀胱内灌注是预防术后复发的最常用的手段，但各学者灌注吡柔比星（THP）剂量、溶剂使用、保留时间、疗程方面各有不同，尤其在疗程方面尚未统一。2002年6月~2004年8月间，我院应用吡柔比星(pirarubicin,THP)短期和长期行膀胱灌注防治浅表性膀胱癌术后复发78例，现比较其疗效。

    1   材料与方法

    1.1   一般资料

    本组78例，男性46例，女性32例。年龄32~76岁，平均53.5岁。初发68例，复发10例。其中：A组单发肿瘤26例，多发肿瘤13例；G1 16例，G1~2 5例，G2 14例，G2~3 3例，G3 1例；T1 30例，T2 9例；B组单发肿瘤29例，多发肿瘤10例；G1 12例，G1~2 6例，G2 18例，G2~3 2例，G3 1例；T1 32例，T2 7例，均经病理证实为移行细胞癌。术前进行常规检查及泌尿系统B超、静脉肾盂造影(IVP)、膀胱镜检查等，根据肿瘤大小、数目及部位分别施于TUR-Bt（22例），膀胱部分切除术（48例）及膀胱部分切除加输尿管移植术（8例）。

    1.2   灌注方法

    入选病例随机分为2组，两组患者肿瘤特征与手术方式之间比较差异无显著性。A组患者术后1~2周开始灌注，THP 30mg溶于40ml蒸馏水，轻轻摇动注射器使药物充分溶解，常规消毒后置导尿管入膀胱，排净尿液后灌药。膀胱内保留30min，每5min变换体位，然后排出药液，每周1次，共8次。B组前8次灌注同A组，以后改为每月1次，连用10个月，总疗程12个月。术后定期做血尿常规及膀胱镜检查，所有患者1年内每3个月一次膀胱镜检查，以后半年1次膀胱镜复查；观察每次用药后全身及局部反应情况。膀胱镜检查发现可疑病变，取活检病理证实是否为膀胱癌术后复发，随访2年。

    1.3    疗效判定

    随访率为100%。根据随访结果计算肿瘤复发率及不良反应发生率，肿瘤复发率为术后膀胱肿瘤再发的病例百分数。膀胱局部毒性反应根据WHO标准分级，Ⅰ级：镜下血尿或不需要治疗的排尿困难；Ⅱ级：肉眼血尿或需治疗的排尿困难；Ⅲ级：血尿引起贫血或膀胱刺激症状超过1周或顽固性膀胱痉挛。

    1.4   统计方法

    组间复发率及不良反应率采用χ2检验。

    2   结   果

    全组术后1年肿瘤复发率：A组4例(10.3%)，B组2例(5.1%)，差异无显著性(χ2=0.181，P>0.05)。2年肿瘤复发率：A组7例(17.9%)，B组5例(12.8%)，差异亦无显著性（χ2=0.394，P>0.05）。复发者术前均为多发性膀胱癌，最大菜花状肿瘤直径达4.5cm。

    所有病例THP膀胱腔内灌注治疗期间均无恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应及脱发、发热。灌注前后肝肾功能、外周血象未见明显异常，心电图亦无明显改变。9例(11.5%)患者有局部不良反应，主要为尿频、尿急、尿痛、血尿和膀胱区疼痛不适，2~3d后症状缓解,不需中断治疗；8例复查膀胱镜时发现局部膀胱黏膜充血水肿，且伴不同程度之滤泡样增生，局部活检证实为膀胱黏膜炎性改变，考虑为THP所致之化学性膀胱炎，经对症治疗后好转，继续用药未见不良反应。

    不良反应发生情况：A组4例(10.3%)，B组12例(30.8%)，A组不良反应发生率低于B组(χ2=5.03，P<0.05)。

    3   讨   论

    膀胱癌初次发病时多为浅表性乳头状瘤，但是单纯肿瘤切除后复发率极高，且有相当一部分复发病例伴有恶性程度增高或浸润能力增强，最终发展成浸润性癌[3]。因而，防治膀胱癌术后复发是提高膀胱癌治疗水平的关键。

    术后膀胱内灌注药物治疗，可消除残余病变及原位癌，降低和延缓肿瘤复发，防止肿瘤浸润，从而提高患者生存率及生活质量[4,5]。膀胱灌注治疗是浅表性膀胱癌术后预防复发的一种首选局部治疗方法，TUR-Bt及膀胱腔内灌注化疗药物已广泛应用于治疗和预防低分级、低分期尿路上皮细胞癌和原位癌[6]。常用化疗药物包括：卡介苗（BCG）、噻替哌(TSPA)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素C(MMC)、羟基喜树碱(HCPT)、吡柔比星(THP)等。

    理想的膀胱灌注化疗，应是化疗药物能迅速在膀胱组织内达到有效药物浓度，而全身吸收量少，毒副作用小。吡柔比星(piranabicin，THP) 是一种新型半合成蒽环类抗恶性肿瘤抗生素，作用机制是通过直接嵌入DNA双螺旋链，抑制DNA聚合酶，从而抑制DNA复制与转录，导致肿瘤细胞死亡[7]。Masudu等对诱导膀胱肿瘤的鼠分别灌注THP和ADM，发现前者对肿瘤组织的诱导无论在数量和深度上均优于后者，而THP渗透到正常黏膜的比ADM少，从而减少了THP的用量。实验证明THP进入肿瘤细胞速度比阿霉素快170倍，且其心脏毒性、胃肠反应及骨髓抑制等毒副作用较其它蒽环类抗肿瘤药物为轻。许多研究表明，THP在肿瘤组织内弥散速度快，抗癌效果好，可有效迅速杀伤肿瘤细胞，仅少量吸收入血，毒性反应低，作为膀胱灌注药物预防复发是理想的选择[8]。

 THP膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的有效性和安全性国内外已有文献报道[9,10]，具有使用方便、疗效高、副作用小等特点。1年肿瘤复发率为5.9%~13.6%，2年复发率为17.6%。本组研究表明与其相近。THP虽有较好的预防浅表性膀胱肿瘤复发的效果，但患者一般经几周冲洗后(每周1次，30mg)往往会出现尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状[11]，甚或出现血尿，常规术后膀胱镜复查发现膀胱黏膜明显充血、水肿，有些患者往往因此不能忍受而中断灌洗。膀胱内灌注化疗药物的方案和疗程多种多样，过去许多研究报道多采用较长的疗程，但长时间的疗程导致了许多严重毒副反应，如严重的膀胱刺激症状、膀胱挛缩等，甚至有些患者因无法耐受这些毒副作用而中止治疗；同时术后长时间的化疗也使得患者的生活质量下降。国外的多家单位报道了一些关于给药间隔与疗程方面的最新研究结果。Okamura等[12]的研究表明，增加灌注次数并未降低肿瘤复发率。黑田加奈美等[11]1998年报道了膀胱肿瘤电切术后THP短时间集中灌注和长时间多次灌注预防复发的效果，显示短时间集中灌注比长时间灌注有更好的预防复发的效果。多变量分析表明，对复发有明显影响的因素包括治疗方法、初发或复发、浸润深度、肿瘤数目等，术后短时间集中给药预防复发的效果要优于长期给药。

    本资料中随访结果表明，THP短期应用与长期多次灌注疗效相近，术后1年及2年肿瘤复发率两组间差异无统计学意义。术后短期腔内灌注THP预防或延迟肿瘤复发的机制可能是该药能有效杀伤残存肿瘤细胞,减少肿瘤细胞种植。患者耐受性好，两组患者灌注后局部不良反应发生率B组明显高于A组。

    综上所述，浅表性膀胱癌术后短期应用吡柔比星腔内灌注与长期应用相比，术后肿瘤的近期复发率相似，而短期应用局部不良反应明显减少。

【参考文献】[1] Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma[J]. Urology, 1991, 37(Suppl 5):21-23.

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[3] Toma C, John MF. Bladdercancer[A]. Robert JS, Mike BS, John MF. Clinical Urology[M]. Philadelphia: Lippincott Company, 1994.637-644.

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[5] 瞿连喜, 金建军, 王继功. 米托蒽醌灌注预防膀胱癌术后复发的疗效观察[J]. 中华泌尿外科杂志, 2002, 23(3):167-168.

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[7] Nakagawa S,Kojima M,Takada H,et al.Short-duration bladder instillation therapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 1992, 19(11)：1873-1877.

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[10] Okamura K, Ono Y, Kinukawa T, et al. Randomized study of single early instillation of (2″R)-4′-O-tetrahy-dropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma[J]. Cancer, 2002, 94（9）:2363-2368.

[11] Kuroda K, Lshii N, Fukasawa K, et al. Short-term intravesical instillation of pirarubicin (THP) in prophylaticc treatment after transurethral resection of superficial bladder tumor[J]. I Hinyokika Kiyo, 1998, 44(8):547-552.

[12] Okamura K, Kinukawa T, Tsumura Y, et al. Arandomized study of short-versus long-term intravesical epirubicin instillation for superficial bladder cancer[J]. Eur Urol, 1998, 33（3）:285-288.