口腔扁平苔藓发病机制中T淋巴细胞作用及分布变化的研究进展

口腔扁平苔葬是一种慢性炎症性疾病，可同时伴有皮肤、指甲病损，病程缓慢且迁延不愈。因其病因未明，常缺乏有效的针对性治疗措施。现有研究表明，OLP是细胞介导的自身免疫性疾病，在其发病过程中，抗原特异性机制和非特异性机制都有所涉及，其中T淋巴细胞介导的细胞毒作用引发角质形成细胞的凋亡，被认为是其发病机制中的最主要环节。1 OLP发病机制的假说一细胞介导的抗原特异性兔疫反应目前，关于oLP发病机制仍存在争议，但大多数研究证实其发病过程涉及免疫紊乱。现有的假说卞要包括抗原特异性机制和非特异性机制。前者涉及基底细胞的抗原递呈以及CDb十细胞毒性T淋巴细胞(CTL>杀伤抗原特异性的角质形成细胞后者涉及肥大细胞脱颗粒和病损区域基质金属蛋白酶的激活。日前关于前者的学说占主导地位。上述两种机制可能通过联合作用引发oLP损害区域浅表固有层内T淋巴细胞的聚集，基底膜破坏，上皮内T细胞迁移以及角质形成细胞凋亡。1.1特异性T淋巴细胞应答一抗原识别、递呈T淋巴细胞介导的免疫应答是一个连续的过程，可分为二个阶段:T淋巴细胞特异性识别抗原;T淋巴细胞活化、增殖与分化;效应T细胞发挥效应。目前公认在OLP发俩机制中占上要作用的是细胞介导的免疫反应。T细胞对超抗原、自身抗原、外来抗原的应答可能是OLP发生的原因。OLP的特异性抗原尚米明确，有可能是，种白体抗原肤，因此OLP可被视为是真正的自身免疫性疾病。OLP早期病理损害的发生可能是由于在未来损害形成部位的角质形成细胞抗原表达或暴露，这种表达或暴露可由多种因素引发，如系统性药物，口腔修复材料或牙刷中的接触性变应原，机械损伤，细菌或病毒感染。研究证实，OLP的发病机制涉及CD,T辅助细胞和CD细胞毒性T细胞。CD,十T细胞识别D-11ICII类分子相关的抗原肪，CDT细胞识别MHCI类分子相关的抗原肤在MHCI,II类分子分别识别和呈递抗原的同时，两类r细胞被激活MHC工类分子通过内体小泡的途径递呈抗原，而NIHCII类分子通过细胞溶质途径递旱抗原。因此，由MHCII类分子递旱给CDa"T辅助细胞的抗原可能不同于MHCI类分子递呈给CDR'细胞毒性T细胞的抗原。此外，同一种抗原也可经由上述两种途径分别被递呈给相应细胞。1.2特异性T淋巴细胞应答--T淋巴细胞活化、增殖与分化针对or.P未知抗原的特异性免疫涉及曰个过程，T淋巴细胞迁移至土皮;T淋巴细胞的激活;角质形成细胞的杀伤。有研究证实，OLP病损处的浸润淋巴细胞大部分由T细胞构成，且毗邻受损基底细胞处的T淋巴细胞大部分为CDa'T细胞，而受损基底膜区域的CD,T细胞并未增加T淋巴细胞迁移至上皮既有可能是循环中已存在的抗原特异性CD、一细胞毒性T细胞在行使免i监现功能时进入上皮并偶遇抗原，也有可能是角质形成细胞分泌的细胞因子直接引导了T细胞的迁入L气CDa'T细胞的激活可有两种方式:①基底细胞表而MHCT类分子递呈的抗原直接激活CDaT细胞后，该细胞释放出细胞囚子，从而吸引更多的淋巴细胞以及其他免疫细胞进入此病损形成区②由朗格汉斯细胞等抗原递呈细胞CAPC经CII类分子递呈的抗原协同白介素一2激活CDRT辅助细胞后，活性CD,T细胞又协同其分泌的Thl型细胞囚子白介素_29Z干扰素共同激活CD3-T细胞1.3特异性T淋巴细胞应答一效应T细胞应答.大多数研究表明，OLP是一种由自身细胞毒性,T淋巴细胞引发上皮细胞凋亡所导致的慢性炎性疾病}6}oSupermanPB等发现，在体内，CDa十T细胞与凋亡的角质形成细胞共同位于OLP锁害区;而在体外，由OT,P损害区分离出的CDa十T细胞克隆显示出了对自体同源角质细胞的细胞毒性活性。由此可提示CDa'`f细胞在}JLP发病机制中的作用，即激活的CDa'细胞毒性T细胞可启动对基底膜角质形成细胞的杀伤作用。目前认为这种杀伤作用通过诱导角质形成细胞的凋亡完成细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可能通过几种不同机制杀伤靶细胞，如CfT细胞毒颗粒中穿孔素经出胞作用聚合在靶细胞(即角质形成细胞)膜的表而形成孔，而后CTL颗粒中的颗粒酶通过此孔进入靶细胞，诱导其凋亡亦有可能是通过CTL表面表达Fast和分泌fNF-。与角质形成细胞膜表面的Fas和TNF受体结合，启动easpase信号转导途径，诱导细胞凋亡。2 OLP患者T淋巴细胞亚群的相关变化2.1 OLP患者病损组织局部T淋巴细胞亚群分布变化T淋巴细胞由胸腺分化、成熟后迁移至外周淋巴组织或器官，接受抗原递呈细胞表面特异性抗原肤及其它信号的共刺激，成为效应性和记忆性T细胞，参与适应性免疫应答和免疫记忆的维持成熟,T细胞是高度不均一的群体，根据其表型及功能特征可分为许多亚群，两个主要亚群为CDR十T细胞和CD扩T细胞。现有研究证据表明，OI,P局部病损组织内有大量激活的淋巴细胞浸润’气OLP早期，炎症浸润处的CDR十T细胞占优势，这促使了在后期病损一}“占优的CDg01'细胞向此处聚集，且随病情发展,CD4`/CDg'T比值下降.国外学者发现，OLP损害局部上皮内、_上皮下浅表固有层大多数淋巴细胞为CDs'T细胞，且CDs`T细胞与凋亡的角质细胞毗邻，而C1对T细胞主要见于深部固有层，约占上皮下浸润淋巴细胞数日的20%--40%,偶有少数靠近基底细胞妇国内学者发现，OLP病损固有层中的CDT细胞,CDs'T细胞明显高于刘一照组，其中，CDRT细胞位于靠近基底膜破坏处的固有一层浅层，而CD,"T细胞多位于固有层深层，这与国外报道的相关发现一。此外，OLP组织中的凋亡细胞多局限于基底层及基底上层细胞，且在基底细胞液化较明,w处上皮内出现较多的凋亡细胞。邓冠红等对固有层内浸润的CDs-T细胞表达与固有层淋巴细胞凋亡相关性进行分析，发现二者呈负相关关系，进而推测T淋巴细胞凋亡减少与OLP的发生、发展、慢性迁延有内在联系。而其对OLP固有层内CDs`T细胞表达数量与病程进行相关性分析，发现与病程呈正相关，gal这与日前公认的基底细胞液化变性和上皮细胞凋亡的增加可能是受到了CDs'T细胞攻击的推论相一致调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)是近年来发现的具有免疫抑制功能的T细胞亚群，可以通过直接接触和释放细胞因子抑制免疫应答，维持免疫稳态。CD,:和Foxp3(叉状头螺旋转录因子)是Treg的主要表面标志，在I型糖尿病、甲状腺炎、炎性肠病、过敏性皮炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中，都可检测到I'reg水平的改变，从有研究发现，在OLP病损组织中，F'oxp3'T细胞数口增多’叭由此反应出了OT.I'患者免疫抑制功能增强免疫稳态对维持机体的正常新陈代谢十分重要，而Treg在机体免疫稳态的维持中发挥了重要作用。研究表明，Treg水平的改变一与机体免疫平衡紊乱有关，自身免疫性疾病患者体内，效应性T细胞对Treg的敏感性降低，使Treg细胞不能有效地发挥其抑制功能，即T细胞抵抗「n7oT细胞抵抗会引起机体Treg补偿性升高，以加强刘效应性T细胞的抑制，维持免疫稳态。当Treg水平的补偿}h'a升高仍不足以有效抑制效应性T细胞水平时，维持免疫稳态被打破，效应性T细胞攻击自身组织，造成自身免疫性疾病。同样，在OLP发病过程中，效应CD$'T细胞对Treg敏感性降低，发生T细胞抵抗。为维持免疫稳态，Treg细胞补偿性增多，以试图增强免疫抑制功能。而Treg水平的补偿性升高仍不足以有效抑制CTL水平时，发生免疫紊乱，造成CTL在局部大量增殖、浸润，病损得以发展。近年来研究发现一种不能归为Thl和Th2细胞的新型辅助细胞亚群-=l'h17细胞，可分泌特征性效应分子白细胞介素一17(IL-17)，促进炎症反应，并参W身性免疫疾病和慢性炎症反应的发生发展'H}oIL-17是Thl7细胞分泌的效应性分子，其主要生物学功能是促进炎症反应，诱导促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的表达，引起炎性细胞的浸润和组织损伤。有研究表明在f>LP病损处中与Th17细胞功能相关因子IL-17高于王常口腔劲膜。提示Thl7细胞可能在OLP发展巾起促进炎症发生的作用。2.2 OLP患者外周血中T淋巴细胞亚群分布变化T淋巴细胞亦可根据是否受过抗原刺激，分为初始T细胞和记忆丁细胞两个亚群。自胸腺发育成熟并迁移至外周淋巴组织或器官的T淋巴细胞，尚未与特异性抗原接触，称为初始T淋巴细胞，而经过抗原刺激的T淋巴前体分化为记忆T细胞，其介导快速和增强的再次免疫应答。前者的表型标志为CDQ;RA十CDRO-，后者为CD,RA-CD,RO'。根据先前学者研究发现，初始T辅助细胞受到抗原性刺激成为记忆T辅助细胞，r,9导致了初始’1'细胞的比例卜降，从而引起活性CD,`T辅助细胞的抑制和聚集20-zzoCharazinska-CarewiczI}等人的研究发现，在OLP患者的外周血中，初始T辅助细胞减少，而记忆T辅助细胞增多，记}'GT车甫助细胞/初始辅助细胞比对照组显著增高，与先前结论一致。在OLP患者的外周血中，随病程的不断进展，越来越多的初始T辅助细胞经抗原刺激后成为记忆T辅助细胞，网状型和糜烂型OLP患者都出CD4"CD45R0'/CD4}CD}SRA十比值上升33即记忆T细胞比例上升。此外，在糜烂型OI.P中，记忆CTL及初始CTi均轻微卜降，可能是由于糜烂型n工尸患者局部抗原刺激过强或抑制功能紊乱，导致大量的初始CTh转化为记忆CTI，以至出现CDfl'CD45RA十T细胞数量的轻度下降，即初始CTL数量轻微卜降。这一卜降现象在其他自身免疫性疾病中也有报道，进一步支持了OLP可能属十一种自身免疫性疾病的推断。记忆r1'细胞的再次兔疫应答免疫应答速度和强度增加，进一步加重组织损伤，因此记忆T细胞比例的升高会进一步促进病程的迁延Lza7根据活化的CD,'T细胞所分泌的细胞因子不同，将其分为Thl和Th2两种亚型Th1,Th2细胞由活化后的CD}'T细胞通过不同途径分化而来，在免疫应答中发挥着不同的作用。y干扰素CIFN-劝是Thl细胞的特征型细胞因子，白介素-ACiL-4)是Th2细胞的特征型细胞因子Th1细胞能合成IL-2.IFN-y等，通过促进CT1.,NI}细胞及巨噬细胞的活化增殖介导细胞毒效应。有研究The细胞主要功能是辅助B细胞增殖并产生抗体，参与体液免疫应答。生理条件下，机体的Thl细胞和t'h2细胞间出于动态平衡，两者相互制约可以有效进行训节并维持免疫平衡如果Thl/Th2的极化发生偏移，容易诱发病理改变。有研究发现OLP患者外周血Th1/Th2失衡，进一步提示OLP为一种白身免疫性疾病。综上所述，虽然OLP的发病机制仍未完全明了，但国内外多项相关研究已显示出无论是在OLP患者的损害局部还是外周血中均存在T淋巴细胞亚群的可观,gin,少h}改变，提示T淋巴细胞在该病发生、发展过程中的重要作用。参考文献Thornhill MH. 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