世界口腔溶膜生产技术开发新进展

　　作者：李德秋　 作者单位：哈药集团医药有限公司(150076)

　　【关键词】 世界口腔溶膜;生产技术

　　口腔溶膜的生产可通过各种方法进行，例如溶剂铸造，热熔挤压，半固态铸造，固体分散挤压，辗压。以下讨论了这些方法和评价溶膜的各种参数。口腔薄膜或口腔溶膜(ODFs)提供了活性药物成分(API)在舌头上的快速释放。口腔溶膜(ODFs)提供了对口腔崩解片的替代。这些剂型都是放在患者的舌头或口腔黏膜组织上。当用唾液湿润时，薄膜迅速水合，并黏到应用的部位。它迅速崩解和溶解，释放药物，供粘膜吸收或经修饰允许口服胃肠道吸收，具有快溶的性能。这些薄膜一开始是作为含有薄荷和麝香草酚成分的口腔清新产品上市的。这些薄膜作为口腔清新产品，来自于美国和欧洲的强生公司(新泽西州新不伦瑞克)和箭牌公司(芝加哥)，以及英国(诺丁汉)的Boots公司。 Zengen(CA伍德兰希尔斯)公司在美国生产释放苯佐卡因的喉咙痛减轻长条片，苯佐卡因是治疗喉咙痛的局部麻醉剂。这些口腔溶膜含有如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，霉多糖，羧甲基纤维素(CMC)，果胶，淀粉，聚醋酸乙烯酯(聚乙烯醇)和海藻酸钠的成膜聚合物。增加的附加成分包括增塑剂，甜味剂和调味剂，着色剂，唾液刺激剂和增稠剂。迅速溶解薄膜的适合使用有尼古丁替代透皮给药，抗溃疡和抗组织胺药。抗精神病药物，睡眠障碍药物也是处方产品的潜在候选药物[1-4]。口腔溶膜的优势，包括改善的便携性，易于服用，准确的剂量，成本效益和改善患者的顺从性。

　　1　口腔溶膜(ODFs)的生产

　　以下工艺的一种或组合，可用于口腔溶膜(ODFs)的生产：溶剂铸造，半固态铸造，热熔挤压(HME)，固体分散挤压，和辗压[1,4]。薄膜生产的最常用的方法是溶剂铸造和热熔挤压(HME)。表1　溶剂铸造和热熔挤压方法生产口腔崩解薄膜的比较

　　溶剂铸造方法。口腔溶膜(ODFs)的配方最好是使用溶剂铸造方法，即水溶性成分被溶解，形成一个清晰的，粘性的溶液。 活性药物成分和其他药剂被溶解在较小量的溶液中，并与原料药相结合。这种混合物被添加到含水的，粘稠的溶液中。通过真空除去残存的空气。除气对于是获得均匀的薄膜性能和厚度必要的。最终的溶液被压铸成薄膜，使其干燥，然后切成期望规格的小块。活性药物成分的特性在选择的合适的溶剂中发挥着关键的作用。活性药物成分的理化性质应予以考虑。

　　这些特性包括活性药物成分与其他成膜辅料的兼容性，与溶剂的相容性，所选择的活性药物成分的多形态的性质和温度的敏感性。生产和封装口腔溶膜(ODFs)需要采取特别的预防措施，以控制水分的影响。薄膜及其力学性能的稳定性明显受水分存在的影响。需要严格控制的另一个因素是温度。控制温度的条件对于保持溶液的粘度和活性药物成分温度的敏感性都是必要的[4]。

　　特种类型的设备，如需要在惰性基底上浇注溶液的辊。辊和基底之间的间隙决定了所需要的薄膜厚度。最后一步，干燥薄膜膜，去除溶剂，有利于获得成品。在通常情况下，玻璃，塑料或聚四氟乙烯板被用作膜铸造的惰性基底。当生产技术从实验室规模转移到生产规模时，可能遇到的几个问题。这些问题包括薄膜的铸造，获得均匀厚度的薄膜，和样品的适当干燥。适当类型干燥机的选择在干燥的最后步骤是必要的。

　　一旦薄膜被干燥，切割，剥离，然后就可进行包装了。薄膜可以被切成适当的大小和形状。薄膜的常用的规格为3 × 2平方厘米和2 × 2平方厘米。所选择的包装容器对于口腔溶膜同样是一个重要的参数。包装容器应该提供足够的机械强度，以在运输过程中保护薄膜和免受温度和湿度等外部因素。这取决于薄膜的特性，可以选择单一单元的容器和多单元的分配容器。在包装进入第二层包装容器之前检查被包装的薄膜[4]。

　　热熔挤压。热熔挤压通常用于制备颗粒剂，缓释片，和透粘膜和透皮给药系统[5]。热熔挤压工艺最近在制药行业获得了知名度。在塑料行业知识的基础上，配方设计师可将药物，聚合物和增塑剂的组合挤压成各种最后的形式的组合，以获得预期的药物释放轮廓。用这种技术加工的薄膜涉及到将聚合物成为薄膜，是通过加热工艺，而不是通过传统的溶剂铸造法[4]。

　　热熔挤压成膜的优点包括以下内容：?无需使用溶剂或水?减少工艺步骤?活性药物成分的压缩性能不是重要的?对难溶性药物有良好的分散机理?由于强烈的混合和搅拌，细颗粒更均匀地分散?与高剪切方法相比，耗费更少的能源?最小的产品浪费?可以按比例放大?操作参数良好的控制。在热熔挤压(HME)工艺中，活性药物成分和其他辅料在干燥状态下混合，加热工艺被启动，熔化了的料团被挤压出挤压机。这个工艺的优点是彻底去除了溶剂。让薄膜冷却，然后切成所需的规格。在工艺中使用的高温使其适用于耐高温的药物。对温度敏感的药物不能使用这一工艺。

　　表1比较了生产口腔溶膜的溶剂铸造和热熔挤压(HME)的方法。与热熔挤压(HME)相比，溶剂铸造是一种含水的工艺，适用于不耐热和耐热性的药物，而热熔挤压(HME)是无水的，需要耐高温的药物。

　　Repka等研究了马来酸氯苯那敏(CPM)对用热熔挤压的HPC薄膜的影响[5]。据报道，马来酸氯苯那敏(CPM)已显示了作为一种有效的增塑剂的功能，从而在浓度依赖的方法中增加了百分比伸长率并降低了拉伸强度。马来酸氯苯那敏(CPM)在通过允许薄膜在较低温度下加工的热熔薄膜的挤压成形中也可作为加工助剂[6]。进行了热熔挤压(HME) 和含有7种聚合物添加剂的HPC薄膜对人体受体的表皮的体内生物黏附性能的评价[7]。用热熔挤压(HME)法制备了包含有和无增塑剂的添加剂的HPC薄膜。将carbomer(卡波姆971P NF，Lubrizol，俄亥俄州克里夫兰)和聚卡波非掺入HPC薄膜明显增加了生物粘附性。据报道，易混合成分的熔融挤压导致了非结晶的固溶的形成，而不能混合成分的挤压导致了在结晶辅料中非结晶药物的分散[8]。

　　该工艺已在用单一步骤制备固体分散体中使用。挤压机由两个不同的部分构成。第一部分包括一个输送系统，输送材料并给予一定程度的分布式混合。第二部分，一个着色系统，形成所需要形状的材料。该药物载体混合物被填充在料斗中，并被运送，混合，然后由挤压机融化。用模具使融化物形成所需要的形状，如冲剂，颗粒，薄膜，或粉末，它可进一步加工成为常见的片剂或胶囊。氧气和水分应完全消除，因为物质容易氧化和水解[9]。半固态铸造。在半固态铸造方法中，制备水溶性，成膜聚合物的溶液。最后所得到的溶液被添加到不溶酸的聚合物中(如邻苯二甲酸醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素)，这以前在铵或氢氧化钠溶液中制备。添加适量的增塑剂获得凝胶团，使用受控的热源制备的凝胶团被压铸成薄膜或带状物。薄膜的厚度控制在0.015-0.05英寸。固体分散挤压。固体分散这个词是指在在惰性载体中一种或多种活性药物成分在固体状态在存在非结晶的亲水性的聚合物情况下，使用像热熔挤压(HME)这样的方法的分散。在固体分散挤压中，不能混合的成分与药物一起被挤压，然后制备固体分散体。固体分散体通过模具的方法形成薄膜。这种药物在适当的液体溶剂中溶解。该溶液被掺入多元醇(如聚乙烯乙二醇)的熔化物，在70℃下获得。但不除去液体溶剂。选择的溶剂或溶解的药物不会与聚乙烯乙二醇的熔化物混溶。在固体分散体中沉淀的药物的多晶型可能受所使用的液体溶剂的影响[9,10]。

　　轧制方法。在轧制的方法中，含有药物的溶液或悬浮液在载体上轧制。溶剂主要是水及水和乙醇的混合液。薄膜在滚筒上干燥，然后被切成所需要的规格和形状[11]。通过制备预混料和加入活性药物成分生产薄膜。其后形成薄膜。预混料或母料中除了活性药物成分外，含有成膜聚合物，极性溶剂和其他辅料，被添加到主批次料槽中。预定量的主批次被控制和并通过计量泵和控制阀输送到混合器。所需量的药物通过一个开口被添加到所期望混合器中。在活性药物成分与主批量混合，提供均匀的基质后，用计量泵将基质输送到平底锅中。使用计量辊控制薄膜的厚度。薄膜最终在基板上形成，并通过供应辊运走。 使用受控干燥的底部将湿的薄膜干燥，最好是在缺少外部气流和对薄膜表面加热的情况下进行。

　　2　口腔溶膜(ODF)的评价

　　通过各种参数，如厚度，薄膜的力学性能，耐折度，试验/药物含量以及通过体外崩解，体外溶出度，表面形态，味道的研究进行口腔溶膜(ODF)的评估[12,13]。厚度。薄膜带的厚度用在不同的部位以微米测量。这种测量对于确定薄膜的厚度的均匀性是必不可少的，因为这直接关系到薄膜带中剂量的准确性。薄膜的力学性能。力学性能是拉伸强度，伸长率，弹性模量。拉伸强度。拉伸强度是应用于薄膜带样品断裂点的最大应力。计算方法是在断裂应用的负载除以薄膜带的截面积。伸长率。当施加压力时，薄膜样品伸长，这种压力被称为张力。张力基本上是由样品原始大小除以的薄膜变形。随着增塑剂含量的增加，观察了薄膜的伸长。撕裂度。塑料薄膜的撕裂度是其对最终的抗断裂的复杂功能。使用了51毫米/分钟极低率的载荷。它是用来测量启动撕裂的力。最大压力或撕裂样品需要的力(通常在接近撕裂开始时发现)被记录作为牛顿的撕裂阻力。杨氏模量或弹性模量。杨氏模量或弹性模量是测量薄膜的刚度。其表示为应用应力的比率除以弹性变形区域中的应变：硬而脆的薄膜带表现出较高的拉伸强度和具有较少伸长率的杨氏模量。

　　耐折度。耐折度是通过在同一个部位薄膜的反复折叠，直到薄膜断裂为止来测定。计算没有断裂被折叠的薄膜次数，作为耐折度值。检测/药物含量。用任何标准药典中对为特定的活性药物成分叙述的任何标准含量测定方法检测/测定药物的含量。体外崩解。崩解时间给予薄膜崩解特点和溶解特性的标志。在这项研究中，作为对每片薄膜剂量所需的尺寸，被放在一个含10 mL蒸馏水的不锈钢丝的网中。为薄膜，破裂所需的时间被称为体外崩解时间。体外溶出度 使用在任何药典中叙述的标准篮或搅拌装置的修改进行体外溶出度的研究。因为传统的搅拌装置可能导致薄膜的浮动。溶出的介质将被选择作为每个水槽的条件和活性药物成分的最高剂量。表面形态学。使用环境扫描电子显微镜法进行口腔溶膜(ODF)表面形态学的研究。薄膜的均匀性和无毛孔和擦痕表明口腔溶膜的优良质量。口味评价。使用人类志愿者小组能够进行口味评价的研究。口腔溶膜(ODF)应具备患者可接受的所需的甜度和风味。体外方法使用用味觉传感器，一种专门设计的仪器，为此目的使用改良的药典方法进行药物的释放。为区分在掩味配方中甜味的水平，也已报告了使用电子舌测量的实验。

　　3　临床和监管的要求

　　为了表示对现有口服药物产品的生物等效性，需要简化的新药申请。体外溶出度研究并考虑治疗等效性。评价口腔崩解片和口腔溶膜之间的比较的生物等效性。与现有销售的产品相比，如果口腔溶膜(ODF)显示出不同目标的药物代谢动力学特征，口腔溶膜(ODF)被认为是一种新的剂型。对于一种新剂型，必须进行新的临床研究。一项新的临床研究提供了对该产品三年的独家销售优势。如果一种分子与被批准的产品相同不需要临床前的毒性研究。在这样的试验中将证明，安全，耐受性和疗效特性。在动物模型和人体模型中进行了口腔黏膜刺激试验。仓鼠颊囊是在人体试验之前，判定刺激标准最合适的模式。

　　4　结论

　　口腔溶膜(ODF)是口腔崩解片一种可能的替代剂型。这些薄膜提供了舒适的口感和在口中迅速崩解的好处。溶剂铸造，热熔挤压，半固态铸造，固体分散挤压和轧制是生产这些薄膜重要的生产的方法。

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