Tezosentan治疗失代偿心力衰竭的研究进展

　　作者：程冕,王绪卫,汪光正,连文文　　作者单位：解放军第123医院 内一科，安徽 蚌埠

　　【关键词】 失代偿心力衰竭,双向内皮素受体拮抗剂,治疗

　　失代偿一直是慢性心力衰竭发展中的常见现象。急性失代偿心力衰竭(acutedecompensated heart failure，ADHF)的治疗多集中在异常血液动力学的改善，近年来，随着对急性失代偿心力衰竭发生机制的深入研究，发现ADHF时，肾素血管紧张素醛固酮，肾上腺素去甲肾上腺素，尿钠肽以及内皮素(ET)等神经内分泌激素起重要作用，由此对神经内分泌激素激活的治疗得到重视，现就内皮素受体拮抗剂Tezosentan治疗失代偿心力衰竭的研究作一综述。

　　1 ET在ADHF病理生理机制中的作用

　　ET家族由3种21个氨基酸序列组成的血管活性多肽，内皮素亚型为ET1、ET2和ET3。其中ET1是引发疾病的主要异构体。ET1是至今发现最强的内源性缩血管物质，其缩血管效应是去甲肾上腺素的100倍、血管紧张素的10倍，作用持续达数小时[1]。ET1缩血管效应的靶器官为冠状动脉、肾脏、肺以及全身血管系统。此外，ET1可加剧心肌及血管系统增殖、炎症以及纤维化效应[2～3]。再者，ET1并可调控交感神经及肾素血管紧张素醛固酮系统的功能。因此，ET1而有害于心血管病变的过程。已经发现，心力衰竭时血ET1水平升高，升高的幅度与疾病的严重程度，心律失常的发生以及不良预后密切相关。尤其当血管存在粥样硬化病变时，ET与NO失衡，失去NO对抗的生物学效应，致ET的缩血管作用进一步加剧。随着病程进展，出现高血压、冠状动脉病变，甚至充血性心力衰竭等严重心血管事件[4]。

　　2 Tezosentan临床药理学

　　Tezosentan是一个水溶性ET1受体拮抗剂，对ETA和ETB受体均有高亲和力，但是对ETA受体的亲和力更高(约为后者的30倍)。呈弱酸性，在生理PH值时其溶解度大约是14%。Tezosentan能轻度阻滞5羟色胺，组胺H1以及血管加压素受体活性。通过拮抗ET的效应，Tezosentan可能通过减少心脏前负荷和后负荷，延缓心肌肥厚，增强损伤心肌的收缩力，减少心律失常的发生，提高心输出量[5]。

　　2.1 药代动力学 在正常志愿者中所做的评价Tezosentan药代动力学的两个双盲，安慰剂控制，随机临床试验发现，静脉注射Tezosentan后1 h达血药峰浓度，持续静注本品，可于6 h达稳态血浓度。可与白蛋白结合(实际结合程度尚未见)。本品很少经肝脏代谢，95%以原型由胆汁排泄，5%经肾脏排泄。稳态血浓度后，Tezosentan的清除率大约为30～40L/h，停止注射后30分钟内，血浆浓度即迅速下降，1 h后平均血浆浓度小于10%，Tezosentan的清除呈双相变化。开始是迅速清除阶段(半衰期约为 6 min)，接着是缓慢清除阶段(半衰期3 h)[6]。尽管轻度肝脏功能不全并没有表现出对药代动力学的影响，但是Tezosentan在严重肾脏或肝脏功能不全的代谢尚不清楚。在充血性心力衰竭患者，Tezosentan的药代动力学参数与正常受试者相似[7]。

　　2.2 药效动力学 在一项随机安慰剂对照研究中，Torre[8]等对61例NYHAⅢ—Ⅳ级心力衰竭患者应用Tezosentan，左室射血分数(LVEF)<35%，肺毛细血管压(PCWP)>18 mmHg，心脏指数<2.5L/min/m2。患者随机分为5组：安慰剂组，Tezosentan组按剂量分为4组(5mg/h、20mg/h、50mg/h和100mg/h)，应用6　h，观察血液动力学参数，血ET1水平，Tezosentan浓度。结果显示，Tezosentan显著增加心脏指数(C1)，同时Tezosentan降低PCWP、肺动脉压，不同剂量组均显示全身血管阻力(SVR)下降，上述这些改变与剂量相关，且不影响心率。Tezosentan的副作用出现率因剂量不等而从38.5%～81.8%，安慰剂组副作用发生率63.6%，报道最多见的副作用时头痛，注射部位疼痛，胸痛以及肌肉痉挛。在另一项随机安慰剂对照研究中，Schalcher等对38例NYHAⅢ级心力衰竭患者应用Tezosentan，左室射血分数(LVEF)<35%[9]，患者随机分为5组(5 mg/h、20 mg/h、50 mg/h和100 mg/h)，应用4 h，观察血液动力学参数。结果显示，4 h后，Tezosentan显著增加CI，降低PCWP和SVR，且不影响心率。血流动力学的影响在到50 mg/L前表现为剂量依赖性，剂量增加到100 mg/L时，并不能更好地改善血流动力学参数。各组均能耐受Tezosentan，最常见的副作用是轻度的后背痛，Tezosentan组和安慰剂组副作用发生率没有显著差异(26.3%和21.1%)[10～11]。

　　RITZ(Randomized Intravenous Tezosentan)研究应用Tezosentan治疗需住院的急性心力衰竭患者[12～15]。RITZ1和RITZ2研究心力衰竭的治疗，RITZ4和RITZ5设计为支持性研究，关注那些除了心力衰竭，还合并急性冠脉综合症(ACS)或急性肺水肿的患者。RITZ3研究Tezosentan和利尿剂的关系，由于研究过程中，FDA认为此项研究设计对心力衰竭患者既不安全，也无必要，所以提前终止。

　　RITZ1研究包括669例需住院的失代偿心力衰竭患者，随机分为安慰剂组和治疗组，治疗组用Tezosentan 25 mg/hx1h，随后50mg/hx24～72 h。两组呼吸困难的缓解无显著差异，而50 mg/h的Tezosentan更易出现低血压、眩晕及肾功能损害等副作用。

　　RITZ2研究包括292例已住院需静脉用药的失代偿心力衰竭患者，随机分为安慰剂组和治疗组，治疗组持续24 h静注Tezosentan(50 mg/h或100 mg/h)[13]。治疗6 h后，Tezosentan组显著增加CI，降低PCWP，注射过程中持续显示此作用直至停止注射6 h后。但可见剂量依赖性副作用(头痛、无症状低血压，早期肾功能损害、恶心和呕吐)。结合其他研究，作者认为Tezosentan最适宜的剂量应小于50 mg/h。

　　RITZ4研究包括193例急性失代偿心力衰竭合并ACS患者，随机分为安慰剂组和治疗组，治疗组静注Tezosentan 25mg/hx1 h，然后50 mg/hx23～47 h[14]。主要终点指标为72 h内各种原因的死亡，心力衰竭恶化，再发的心肌缺血，再发或新的心肌梗死，结果显示两组无显著差异，进一步分类研究发现Tezosentan组心力衰竭恶化的有增多趋势(19.6%，对照组11.6%，P=0.16)。

　　RITZ-5研究包括84例严重的急性失代偿心力衰竭致肺水肿患者(氧气8L/min下，血氧饱和度<90%)[15]，随机分为安慰剂组和治疗组，治疗组静注Tezosentan 50mg/hxl5-30 min，然后50-100 mg/hx24 h)。治疗1 h后，治疗组血氧饱和度改善7.6%，对照组9.1%，死亡，再发肺水肿，机械通气以及治疗24 h内的心肌梗死发生率两组均为19%，副作用观察与其他RITZ相似。

　　2005年ACC年会发布的VERITAS试验[16]也表明，与安慰剂相比，使用内皮素受体拮抗剂Tezosentan治疗，未减少7 d的死亡率或心力衰竭恶化率。

　　3 副作用及安全性

　　报道最多见的副作用是头痛，发生率18%～66%，与对照组差异显著。无症状低血压呈剂量依赖性(50 mg/h：16.7%;100 mg/h：24.8%)，但是与对照组比较并无显著差异。RITZ-2研究显示50 mg/h组肾功能损害2.2%，100 mg/h组5%，而对照组为0%[13]。出现肾功能损害者多数有慢性肾功能不全病史。与此类似，RITZ4研究中治疗组肾功能损害发生率7.2%，对照组2.1%[14]。肾脏损害的机制尚未知晓，可能的机理为Tezosentan过度舒张肾出球小动脉，使肾小球滤过压下降，终至损害肾脏。Tezosentan治疗停止后，未见室性心动过速发作和血液动力学的反跳。Dingemanse等[17]还研究了高加索人和日本人使用Tezosentan给药方案上的差异，结果显示二者并无差异。

　　综上所述，近些年来，失代偿心力衰竭的治疗已经关注到神经内分泌的失调，ET是心血管疾病包括心力衰竭中的重要介质[18]。研究希望内皮素受体拮抗剂Tezosentan通过阻断内皮素与受体的结合，可以阻断失代偿心力衰竭时ET的病理作用，改善临床症状，降低发病率和病死率。然而目前有关Tezosentan治疗急性失代偿心力衰竭的研究结果差异很大，并不如人们所期待的效果显著。目前， Tezosentan治疗失代偿心力衰竭尚需进一步深入研究和大规模临床实验证实。

　　【参考文献】

　　[1] Ellahham SH,Charlon V,Abassi Z,et al.Bosentan and the endothelin system in congestive heart failure[J].Clin Cardiol.2000;23(11):803807.

　　[2] Muller Dn,Mervaala EM,Schmidt F,et al.Effect of bosentan on NFkb,inflammation,and tissue factor in angiotensin IIinduced endorgan damage[J].Hypertension.2000;36(2):282290.

　　[3] Piacentini L,Gray M,Honbo NY,et al.Endothelin1 stimulates cardiac fibroblast proliferation through activation of protein kinase C[J].J Mol Cell Cardiol.2000;32(4):565576.

　　[4] Mizuno Y,Yoshimura M,Yasue H,et al.Aldosterone production is activated in failing ventricle in humans[J].Circulation.2001;103(1):7277.

　　[5] Duchman SM,Thohan V,Kalra D,et al.Endothelin1:a new target of therapeutic intervention for the treatment of heart failure[J].Curr Opin cardiol.2000;15:136140.

　　[6] Dingemanse J,Clozel M,van Giersbergen P.Entryintohumans study with tezosentan,an intravenous dual endothelin receptor antagonist[J].J Cardiovasc Pharmacol.2002;39:795802.

　　[7] Dingemanse J,Clozel M,Van Giersbergen PL.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tezosentan,an intravenous dual endothelin receptor antagonist,following chronic infusion in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol.2002;53(4):355362.

　　[8] Tovar JM,Gums JG.Tezosentan in the treatment of acute heart failure[J].Ann Pharmacother.2003;37(12):18771883.

　　[9] Dingemanse J,van Giersbergen PL.Influence of mild liver impairment on the hparmacokinetics of tezosentan,a drug excreted unchanged into bile[J].Br J Clin Pharmacol.2004;57(3):344348.

　　[10]Schalcher C,Cotter G,Reisin L,et al.The dual endothelin receptor antagonist tezosentan acutely inproves hemodynamic parameters in patients with advanced heart failure[J].Am Heart J.2001;142(2):340349.

　　[11]TorreAmione G,Young JB,Durand JB,et al.Hemodynamic effects of tezosentan,an intravenous dual endothelin receptor antagonist,in patients with class Ⅲ to Ⅳcongestive heart failure[J].Circulation.2001;103(7):973980.

　　[12]Rich S,MaLaughlin VV.Endothelin receptor blockers in cardiovascular disease[J].Circulation.2003;108:21842190.

　　[13]TorreAmione G,Young JB,Colucci WS,et al.Hemodynamic and clinical effects of tezosentan,an intravenous dual endothelin receptor antagonist,in patients hospitalized for acute decompensated heart failure[J].J Am Coll Cardiol.2003;42(1):140147.

　　[14]O'Connor CM,Gattis WA,Adams KF,et al.tezosentan in patients with acute heart failure and acute coronary syndromes:results of the randomized intravenous tezosentan study(RITZ4)[J].J Am Coll Cardiol.2003;41(9):14521457.

　　[15]Kaluski E,Kobrin I,Zimlichman R,et al.RITZ5:randomized intravenous tezosentan(an endothelinA/B antagonist)for the treatment of pulmonary edema:a prospective,multicenter,doubleblind,placebocontrolled study[J].J Am Coll Cardiol.2003;41(2):204210.

　　[16]Teerlink JR,McMurray JJ,Bourge RC,et al.Tezosentan in patients with acute heart failure:design of the Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute heart failure Study(VERITAS)[J].1Am Heart J,2005,150(1):4653.

　　[17]Dingemanse J,Clozel M,van Giersbergen PL.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tezosentan,an intravenous dual endothelin receptor antagonist,following chronic infusion in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol,2002,53(4):355362.

　　[18]Frishman WH,Kaur S,Singh I,et al.Endothelin as a therapeutic target in the treatment of cardiovascular diseasek[M].In:Frishman WH,Sonnenblich EH,Sica DA,eds.Cardiovascular Pharmacotherapeutics,2nd ed.New York:McGraw Hill;2003:527543.