桥粒在肿瘤侵袭和转移中的作用

　　作者：张轶综述,李龙江审校　　作者单位：四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科 四川 成都 610041

　　【摘要】 桥粒是细胞间连接、粘连的主要分子，主要成分包括桥粒钙黏着蛋白家族、犰狳蛋白家族和血小板溶蛋白家族等。桥粒钙黏着蛋白是桥粒分子的一个超家族成员，具有细胞识别、保持细胞膜形态和肿瘤抑制的功能。其中，多种桥粒钙黏着蛋白在肿瘤侵袭和转移中起到了重要的作用。

　　【关键词】 桥粒; 肿瘤; 侵袭和转移; 钙黏着蛋白

　　ARole of desmosome in tumor invasion and metastasize ZHANG Yi， LI Long-jiang. (Dept. of Head and Neck Tumor Surgery, West China College of Stomatology, Sichuan University， Chengdu 610041, China)

　　[Abstract] Desmosomes are intercellular junctions that connect intermediate filaments to the cell surface and mediate strong cell-cell adhesion. Desmosomes are composed largely of proteins from three major gene families: desmosomal cadherins, armadillo family proteins and the plakin family of cytolinkers. The cadherins are a superfamily of adhesion molecules that function in cell recognition, tissue morphogenesis, and tumor suppression. Cadherins are important modulators of tumor invasion and metastasize.

　　[Key words] desmosome; tumor; invasion and metastasize; cadherin

　　桥粒是细胞间连接、粘连的主要分子结构，尤其在上皮细胞和心肌细胞当中。桥粒功能的丧失将引起细胞间连接、粘连能力的下降和丢失，导致不同程度的先天性和后天性疾病，其中包括肿瘤细胞的侵袭和转移。头颈部恶性肿瘤局部侵袭力强，易转移，其颈部淋巴结转移对其预后影响较大。因此，研究头颈部恶性肿瘤的侵袭和淋巴结转移，对提高患者的治愈率和生存率具有重要意义。近期的研究表明，桥粒在肿瘤的侵袭和转移中起到非常重要的作用。

　　1 桥粒的组成及其作用

　　桥粒为细胞的黏附复合体，其作用是将相邻的上皮细胞相互连接并将角蛋白丝附着于上皮细胞表面。桥粒存在于所有的上皮细胞以及某些特化的组织，譬如心肌细胞当中。桥粒主要由两类蛋白组成：一类是跨膜蛋白，主要由桥粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)和桥粒胶蛋白构成;另一类为细胞质内的蛋白，主要成分为桥粒斑蛋白和桥粒斑珠蛋白，它们一端与桥粒跨膜蛋白相结合，另一端是细胞质内中间丝的附着处。桥粒的主要成分包括桥粒钙黏着蛋白家族、犰狳蛋白家族和血小板溶蛋白家族等[1]。

　　Dsg是桥粒的主要跨膜蛋白，是构成细胞间桥粒的主要糖蛋白，分为Dsg-1、Dsg-2和Dsg-3。一般认为，Dsg-1主要分布于正常表皮细胞的上部，被认为系落叶性天疱疮的主要靶抗原;Dsg-2在正常表皮细胞表达较低，主要分布于基底细胞层[2];Dsg-3主要分布于正常表皮细胞的下部，被认为系寻常性天疱疮的主要靶抗原。Dsg-l和Dsg-2的表达下调可能在角质形成细胞的分化以及肿瘤的发生中有一定的作用。Spindler等[3]认为，在正常表皮细胞的中下部也可有Dsg-1的明显表达。研究表明，桥粒芯糖蛋白除与天疱疮的发病密切相关外，在皮肤恶性肿瘤的发病过程中也可能起一定的作用。

　　2 桥粒分子中的钙黏着蛋白家族

　　钙黏着蛋白是桥粒分子中的一个超家族成员，具有细胞识别、保持细胞膜形态和肿瘤抑制的功能[4-5]。上皮型钙黏着蛋白(E-钙黏着蛋白)是这些钙依赖细胞钙黏着蛋白分子中首要的基本成员，介导嗜同种细胞的钙黏着蛋白。其他具有适当特征的类型Ⅰ钙黏着蛋白包括胎盘型钙黏着蛋白(P-钙黏着蛋白)、神经型钙黏着蛋白(N-钙黏着蛋白)和视网膜型钙黏着蛋白(R-钙黏着蛋白)等以及钙黏着蛋白5～12等类型Ⅱ[6]，它们被认为是一组相接近的有关联的典型的钙黏着蛋白亚科成员。类型Ⅱ钙黏着蛋白在结果上与类型Ⅰ相似，但对于它们的功能和表达模式人们却知之甚少。典型的钙黏着蛋白在正常的胚胎发育中的表达是有差异的，导致其具有不同的功能，这与它们的黏度既有关联也没有关联。

　　E-钙黏着蛋白和P-钙黏着蛋白存在于上皮细胞之中，促进细胞间的紧密连接[7];相反，N-钙黏着蛋白主要存在于神经组织和成纤维细胞之中[8]，其中多数介导细胞黏附的动态，少数介导细胞稳定的形态[9]。钙黏着蛋白有大量的细胞外区，能将相邻的细胞通过相同的分子结合在一起，这个过程称为同类分子间的结合。细胞间钙黏着蛋白的相互黏附被认为是通过相同细胞表面的两个钙黏着蛋白二聚体形成开始的[10]，这将导致特别稳固和强有力的细胞间黏着力。钙黏着蛋白也有一个跨膜区和细胞质区，它们在钙黏着蛋白家族的大多数成员中均高度保守[11]。细胞质区相互作用的细胞内分子称为链蛋白，它可以将这个区域连接到以肌动蛋白为基础的细胞骨架上[12]。钙黏着蛋白连接到细胞骨架对细胞的黏附十分必要，不论是E-钙黏着蛋白还是链蛋白的突变都将使这种连接断裂，导致细胞的钙黏着蛋白消失[13]。

　　3 钙黏着蛋白在肿瘤侵袭和转移中的作用

　　3.1 E-钙黏着蛋白在肿瘤侵袭和转移中的作用

　　最新的证据表明，钙黏着蛋白表达的改变或钙黏着蛋白的转换在肿瘤的发展进程中起到了决定性的作用，这种改变将并发或导致新生的肿瘤细胞由上皮细胞向间充质细胞转变。E-钙黏着蛋白在上皮细胞肿瘤中的表达或功能的丢失，长期以来被认为是上皮细胞紧密接触丧失的主要原因，将导致肿瘤演化到一种侵袭或转移的状态[5]。实际上，E-钙黏着蛋白通过E-钙黏着蛋白基因或链蛋白基因的突变失活、转录抑制或者是细胞外区的蛋白质水解，使其在许多上皮细胞癌中的功能丢失，即E-钙黏着蛋白在上皮细胞肿瘤的发生中起到了重要的抑制作用[5]。E-钙黏着蛋白在活体外通过功能性阻断抗体断裂上皮细胞的单层细胞，从而诱导上皮细胞向分散的或能动的表型转化[14]。同样的在乳腺中，E-钙黏着蛋白通过基质裂解素-1的定向表达而分裂，触发上皮细胞向间充质细胞的转化，促进了乳腺肿瘤的发生[15];相反的在培养的肿瘤细胞和转基因的致癌小鼠模型中，强迫E-钙黏着蛋白表达则使肿瘤细胞的侵袭能力受到损伤[16]。

　　3.2 N-钙黏着蛋白在肿瘤侵袭和转移中的作用

　　同时也有证据表明，除了E-钙黏着蛋白的丢失以外，其他相关的钙黏着蛋白分子，譬如N-钙黏着蛋白在有侵袭的乳腺、前列腺和黑色素瘤等肿瘤细胞系或者组织中表达上调[17-19]。N-钙黏着蛋白通过与细胞表面的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)间的相互作用在肿瘤的侵袭中起到了一定的促进效果[20]，即这两种分子在肿瘤轴突性外向生长过程中起到了促进作用[21]。N-钙黏着蛋白令FGFR-1稳定并通过其Ig区域与FGFR-1形成细胞外复合物，从而维持了促分裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶(mitogen activated protein kinase-extracellular signal-regulated kinase，MAPK-ERK)的活性，导致基质金属蛋白酶的转录增加，极大地增加了细胞的侵袭力[20]。因此，N-钙黏着蛋白通过FGFR/N-钙黏着蛋白信号途径和特殊的MAPK-ERK途径显示了另外的信号活化途径，表明其在细胞迁移活性过程中有一定的作用。

　　3.3 其他钙黏着蛋白在肿瘤侵袭和转移中的作用

　　还有一些研究显示，心脏型钙黏着蛋白(H-钙黏着蛋白)在肿瘤的早期黏附改变中有极其重要的作用，譬如新生的肿瘤细胞缺失H-钙黏着蛋白的表达[22]。H-钙黏着蛋白是一种导管上皮细胞的连接蛋白，在许多乳腺癌的原位癌阶段就已存在H-钙黏着蛋白缺失;而且在结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌中，H-钙黏着蛋白及其基因已被沉默[23]。在有N-钙黏着蛋白表达的高侵袭乳腺癌细胞系中，同样存在着H-钙黏着蛋白的表达，且充分抑制致肿瘤性和肿瘤的侵袭力。因此，早期H-钙黏着蛋白的缺失可作为分子的一种决定性标志，使H-钙黏着蛋白成为一种侵袭性表型。

　　此外，在有侵袭性的乳腺、前列腺以及其他肿瘤细胞系和组织中还存在着一种类型Ⅱ钙黏着蛋白-11，而且这些组织都表现出较强的细胞侵袭力和一种差的临床预后[24]。钙黏着蛋白-11在肿瘤细胞表达介导了成纤维细胞或成骨细胞的相互作用，因此其有可能通过间质或骨促进肿瘤细胞的侵袭。

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