高龄老年混合型高脂血症122例的治疗

　　作者：任珏辉,杨敏,万莹　　作者单位：南通大学第二附属医院老年病科，江苏 南通

　　【摘要】目的：观察联合应用阿托伐他汀和非诺贝特治疗75岁以上混合型高脂血症的临床疗效及安全性。方法：混合型高血脂症患者122例，随机分为3 组 ,即阿托伐他汀组(10mg/ d，n = 40) 、每日联合治疗组 (阿托伐他汀10mg/d+非诺贝特200mg/d， n =40 )、 隔日联合治疗组(阿托伐他汀10mg +非诺贝特200mg隔日交替服用, n = 42) ,治疗12 周。观察治疗前、后主要血脂水平的变化率及不良反应。结果：联合用药组血脂参数变化显著，降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇的能力明显优于单药组(P<0.05);隔日联合治疗组不良反应发生率(7.1%)低于每日联合治疗组(17.5%)(P<0.05)。结论：隔日联合应用阿托伐他汀和非诺贝特治疗75岁以上混合型高脂血症较单药更有效，具有良好的安全性和耐受性。

　　【关键词】 阿托伐他汀,非诺贝特,混合型高脂血症,联合治疗;老年人

　　[ABSTRACT] Objective: To investigate the efficacy and safety of atorvastatin combining with fenofibrate on combined hyperlipidemia in patients aged over 70 years old. Methods: A total of 122 patients with combined hyperlipidemia were randomly divided into atorvastatin group (atorvastatin 10 mg/d, n=40) consecutive combining treatment group (atorvastatin 10 mg/d plus fenofibrate 20 mg/d, n=40) and alternative treatment group (alternate use of atorvastatin 10 mg/d and fenofibrate 20 mg/d, n=42). All 3 groups were treated for consecutive 3 weeks. Changes in the lipid level before and after the treatment, adverse effects were observed and compared. Results: In the combining treatment groups TG was significantly lowered and HDLC increased compared with that in the atorvastatin group(P<0.05), incidence of side effects in the alternative treatment group was 7.1%, significant lower than that of the consecutive combining treatment group (17.5%) (P<0.05). Conclusions: With great safety and tolerance, alternative combining use of atorvastatin and fenofibrate is effective on combined hyperlipidemia patients aged over 75 years old.

　　[KEY WORDS] Atorvastatin; Fenofibrate; Combined hyperlipidemia; Combination therapy; Elderly patients

　　血脂异常是冠心病发病的危险因素，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。研究证实,应用他汀类药物能明显降低LDLC水平，同时可使心血管事件的发生率和死亡率下降[1]。但研究发现 ,有 2/ 3 的冠心病患者LDLC已达到现在血脂防治指南指标 ,冠心病及动脉硬化事件仍有一定数量的发生。大规模流行病学调查资料进行综合分析的结果提示 ,甘油三酯(TG)升高是冠心病的独立危险因素。对混合型高脂血症患者, 有研究表明，他汀类和贝特类合用有协同、 互补作用,具有良好的安全性及确切的疗效[2]。本研究旨在探讨阿托伐他汀联合非诺贝特治疗75岁以上混合型高脂血症的疗效及安全性。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象

　　2006年3月～2009年3月我院老年科门诊及住院的75岁以上高脂血症患者122例，年龄76～88岁，平均(81.36±4.27)岁，男性80例，女性42例。均具有冠心病 (CHD)或 CHD危险因素,首次用药或停用调脂药物 ≥4周 ,参照我国成人血脂异常防治指南[3],血总胆固醇 (TC) ≥5.18mmol /L, 低密度脂蛋白胆固醇 (LDLC) ≥3.37mmol /L,且甘油三酯 (TG) ≥1.7mmol /L。下列患者予以排除：肝肾功能不全;继发高脂血症患者;体型瘦小，体重指数(BMI)≤19kg/m2;6个月内有心肌梗死、脑卒中和介入治疗史;甲状腺疾病;低蛋白血症。

　　1.2 试验方法及分组

　　随机分为3组： (1)单药组 (n= 40 ) :每晚口服阿托伐他汀 (辉瑞公司生产)10mg, 其中男性26例 ,女性14例; (2)每日联合治疗组 (n=40 ) :每晚口服阿托伐他汀10mg,同时每日清晨口服微粒化非诺贝特 (法国利博尼亚公司生产 ) 200mg, 其中男性27例 ,女性13例。(3)隔日联合治疗组(n=42 ) :阿托伐他汀10mg,非诺贝特200mg, 隔日交替晚上服用，其中男性27例 ,女性15例。3组性别、年龄、主要血脂参数间差异均无统计学意义。

　　1.3 观察指标

　　3组患者疗程均为12周，应用全自动生化检测仪分别于治疗前和治疗后4、8、12周测定血清 TC、LDLC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)的浓度及血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、 尿酸(UA) 、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸磷酸激酶(CK)。治疗过程中如发现肝脏转氨酶持续升高超过正常上限3倍，出现肌痛、无力伴或不伴CK、Cr增高，肾功能明显异常，则停药。

　　1.4 统计学处理

　　计量资料采用均数±标准差表示，数间据比较采用配对t检验，率的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。任珏辉等.高龄老年混合型高脂血症122例的治疗。

　　2 结果

　　2.1 治疗12周时各组血脂参数变化(表1)

　　治疗期间各组患者血清TC、LDLC、TG、HDLC水平均有不同程度的改善。两组联合治疗组TG下降幅度和HDLC升高幅度明显优于阿托伐他汀单药组(P<0.05);每日联合用药组降低TC、LDLC分别为39%、40%，隔日联合用药组降低TC、LDLC分别为37%、37%，两个联合用药组TC和LDLC下降的幅度均高于单独用药组(32%)，但与单药组比较无统计学意义;联合治疗组之间比较差异无统计学意义。各组血脂变化情况见表1。表1 治疗12周各组主要血脂参数的变化 mmol/L(略)

　　2.2 药物不良反应

　　主要不良反应为：腹胀、食欲减退。阿托伐他汀组不良反应发生率为7.5%，出现2例ALT升高(小于正常上限3倍);隔日联合用药组不良反应发生率为7.1%，出现1例ALT升高(小于正常上限3倍);每日联合用药组不良反应发生率为17.5%，出现3例ALT升高(小于正常上限3倍)，1例患者出现肌痛，但CK无明显增高，1例患者Cr增高(192μmol/L)，停药后恢复。每日联合用药组与另两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。

　　3 讨论

　　海南医学院学报 Vol.16 No.6 Jun.2010近年来，混合型高脂血症的患病率逐年增高，与之相关的临床问题已引起广泛关注。控制血脂水平，可以起到明显稳定斑块和预防动脉粥样硬化发生发展的作用。近年来，国际国内有关血脂防治指南均一致认为除使LDLC 达标外，也力争使 TG和 HDLC 达标，但我国调查显示，有动脉粥样硬化疾病的高危人群经单药治疗后 TC、LDLC、TG三项全部达标者仅为10.1%[4]。因此，对高危人群为达到既能降低胆固醇又能减低 TG和升高 HDLC的目标，国内外已有研究证实了他汀类和贝特类联合治疗的有效性。他汀类是羟甲戊二酰辅酶 A (HMGCoA)还原酶抑制剂，通过抑制该酶而减少体内胆固醇的合成。另外 HMGCoA 还原酶抑制剂还通过刺激细胞合成 LDL 受体加速，使细胞膜 LDL 受体数目增多及活性增强，导致血中 VLDL 残粒及LDL 的清除加速，使 LDL 水平下降。而且他汀类药物还可以通过对Rho 信号通路的抑制，激活过氧化体增殖物激活型受体α(PPARα)，上调载脂蛋白 A1mRNA的表达，从而能降低 TG和提高 HDLC水平[5]，他汀类药物虽有降低 LDLC 的作用，但降低 TG和提高HDLC的作用弱于贝特类药物。非诺贝特是 PPARα的激动剂 ，PPARα被活化后促进脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白 AI和载脂蛋白 AII基因的表达，抑制载脂蛋白 CIII的表达，提高脂蛋白脂肪酶的脂解活性，使血中乳糜微粒及极低密度脂蛋白(VLDL)的加速降解从而降低TG和促进胆固醇的逆向转运，提高 HDLC水平。因此，他汀类和贝特类药物联合应用可以进一步提高PPARα的活性，增强药物调节LDLC、TG和 HDLC的作用。

　　尽管他汀类和贝特类联合调脂治疗有可靠的理论基础和明确的降脂疗效，但对于安全性是关注的重点，特别是75岁以上的高龄老年人[6]。由于老年人常有多种疾病并存，常合用多种药物，在高龄老年人大规模临床试验的循证医学证据不足的前提下，如何在老年人群中合理、 安全地用药是临床医师应重视的问题。目前他汀类药物和贝特类药物联合应用发生不良反应的机制不清，但药物浓度的异常增高是重要危险因素[7]。目前绝大部分他汀类和贝特调脂药是通过抑制和诱导肝脏细胞色素 P450 同工酶 3A4 (CYP3A4)通路代谢的，他汀类和贝特类药物之间在酶的水平进行竞争相互作用，可以导致药物药代特性的改变，升高血浆药物浓度，从而发生不良反应的危险性增加。本实验每日联合用药组的不良反应明显多于另两组。老年患者常因多种疾病并存而合并使用多种药物，加上肝肾功能常有不同程度减退，药物的代谢动力学改变，易于发生药物相互作用和不良反应。另外，非诺贝特主要从肾脏排泄，轻度肾功能受损即可使其血药浓度升高，加重肝损害。老年人的肾功能随年龄增长而减低，老年人肌酐合成减少可能造成某些中度到明显肾功能不全的老年人血肌酐水平正常，因此，他汀类药物与贝特类药物联合应用时应慎重。我们采用小剂量阿托伐他汀和非诺贝特隔日交替治疗高龄老年混合型高脂血症疗效显著，且降低了两药合用的不良反应，安全性和耐受性良好，值得进一步推广应用。

　　【参考文献】

　　1 Famier M. Combination therapy with an HMGCoA reductase inhibitor and a fibric acid derivative[J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2003,3: 169178.

　　2 Derosa G, Cicero AE, Bertone G, et al. Comparision of fluvastatin + fenofibrate combination therapy and fluvastatin monotherapy in the treatment of combined hyperlip idemia,type 2 diabetes mellitus, and coronary heart disease: a 12 month, randomized, doubleblind, controlled trial[J]. Clin Ther, 2004,26(10):1599 1607.

　　3 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(5):390413.

　　4 全国高胆固醇血症控制状况多中心协作组.高胆固醇血症临床控制状况多中心协作研究达标率及影响因素[J].中华心血管病杂志,2002,30(2):109114.

　　5 Martin G, Duez H, Blanquart C, et al. Statin2induced inhibition of the Rh o2signaling pathway activates PPARa and induces HDL apoA I[J] . J Cin Invest,2001,107(11):423432.

　　6 陆宁，卢孔月,刘涛,等.辛伐他汀联合非诺贝特治疗高脂血症的疗效及安全性临床研究[J].实用临床医药杂志,2008,13,3637.

　　7　HodelC. Myopathy and rhabdomyolysis with lipid lowering drugs[J]. Toxicol Lett,2002,128(13):159168.