高血压患者应用他汀类药物的心脏保护作用

　　作者：连晓芳,孙琪,闫书彩,杨雁　　作者单位： 河北省石家庄市中心医院急诊科(连晓芳、闫书彩);北京军区总医院心肺中心二区(孙琪);解放军第260医院(杨雁)

　　【关键词】 他汀类药物,ASCOT研究,心脏保护作用

　　20世纪90年代以来，一系列大规模临床研究表明，他汀类药物在冠心病的一级和二级预防中可显著降低致死性或非致死性心肌梗死、心血管死亡及总体死亡率，开创了冠心病防治的“他汀时代”。盎格鲁斯堪的那维亚心脏后果研究(angloscandinavian cardac outcome trial, ASCOT)证实他汀类药物在高血压患者中具有心血管保护作用。本文就ASCOT研究和他汀类药物在高血压患者中对心脏的保护作用机制综述如下。

　　1 ASCOT研究的启示

　　ASCOT研究，是近来欧洲最大规模的前瞻性、随机、降压联合降脂的国际性多中心研究。ASCOT研究的对象为19 000例高危高血压患者，分为钙拮抗剂氨氯地平(加或不加血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利)与β阻滞剂氨酰心安(加或不加利尿剂苄氟噻嗪)的对比研究。在5.5年随访期间，虽然主要终点2组无显著差别，但次要终点包括总病死率减少11%，致死与非致死性脑卒中减少23%，心血管死亡减少24%，2组差别极为显著，证明新药组合对心脑血管的保护作用胜于老药组合。另外，其分支入选的10 297例总胆固醇水平≤6.5 mmol/L的患者，高密度脂蛋白胆固醇水平亦类似，随机分入阿托伐他汀组或安慰剂组的干预治疗，经过3.3年的降压联合降脂的干预治疗显示，他汀治疗组包括无症状性心肌梗死在内的非致死性心肌梗死和致死性冠心病这一主要终点事件较安慰剂组减少36%，脑卒中减少27%，降脂治疗分支因疗效显著提前2年结束。已完成的单纯降压治疗临床试验的荟萃分析表明，舒张压降低5～6 mm Hg、维持5年可使脑卒中减少38%，与许多前瞻性研究预期值相符，但是致死性与非致死性心肌梗死仅减少16%[1]。怎样才能使高血压患者在降压中得到心脏的保护，这一问题一直困绕着医学界，ASCOT研究解决了这一困扰，其研究认为，高血压患者无论有无血脂(总胆固醇)增加，在用钙拮抗剂(CCB)降压的同时，加用阿托伐他汀都是有益的，可使心血管受到保护。ASCOT入选时排除了冠心病患者，因此是冠心病的一级预防，以往一些大规模临床试验关于降脂治疗在冠心病的一级预防中取得了显著预防效果，但是ASCOT第一次将降脂治疗应用于高血压病血脂正常或轻度增高的高危患者，显示了他汀类药物强大保护作用，同时也提示，在高血压患者中存在3个及其以上的危险因素者，都应加降脂治疗。ASCOT研究具有里程碑意义，使近年来高血压病的治疗观念得到更新，CCB+他汀类降脂治疗将使千万高血压患者获益。

　　2 他汀类药物在高血压病中对心脏保护作用机制

　　2.1 对血管内皮细胞功能的改善 血管内皮细胞覆盖在血管内膜，不仅起到屏障作用，而且是一个重要的内分泌和旁分泌器官，其分泌多种活性因子，如一氧化氮(NO)、内皮素1(ET1)、前列环素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)、纤溶酶原激活物(tPA)及一些细胞黏附因子和生长因子等，在血管的舒缩状态、抗白细胞聚集、血栓形成、抑制炎症反应、调节血管平滑肌细胞的生长及增殖、血管的通透性中发挥重要作用。其中NO、ET1对血管的舒缩状态起着重要作用。内皮功能紊乱贯穿动脉粥样硬化的全过程，与高血压和心脏事件的发生密切相关。

　　研究发现他汀类药物能改善血管内皮细胞功能，上调NO/ET1的比例，减缓动脉粥样硬化的发展，有助于冠心病的一级预防。韩勇[2]通过阿托伐他汀对172例高血压合并高血脂患者治疗的观察，发现他汀类药物改善患者的血管内皮细胞功能。叶毅敏等[3]观察辛伐他汀对80例高血压患者血管内皮细胞功能的影响，结论为辛伐他汀具有改善内皮功能的作用，并且与血胆固醇降低程度不相关。1997年，Laufs等[4]证实他汀类药物具有直接增强NO的生物合成作用，辛伐他汀和洛伐他汀使一氧化氮合酶(NOS)mRNA的半衰期从13 h延长至38 h;随后的研究发现[5]，他汀类药物通过抑制L甲羟戊酸和GGPP的生物合成来发挥NO增强作用，GGPP对各种蛋白包括NOS、ras样蛋白如Rho的转录后修饰是十分重要的，由于Rho是NO产生的抑制剂，因此，对Rho的抑制导致NO和亚硝酸盐产生增加5倍;他汀类药物亦可以减少ET1前体基因的表达，使ET1生成减少[6]。通过以上机制使NO增加，ET1减少，改善血管内皮细胞功能，减少心脏事件的发生。

　　2.2 抗炎作用 炎症是动脉粥样硬化及其并发症的病理学基础，粥样斑块的发展与炎性因子浸润密切相关，单核巨噬细胞释放的基质金属蛋白酶能降解纤维帽内的胶原，使斑块易于破裂，并激活凝血系统，诱发血栓形成，是急性冠脉综合征(ACS)发病的基础，因此有效进行炎症干预，防止和延缓动脉硬化的发生可有效降低心脏不良事件的发生。临床研究资料显示，他汀类能够调节炎症过程，抑制炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的表达，降低C反应蛋白(Ccreactive protein,CRP)的水平。在临床试验中，如胆固醇和冠心病复发事件试验(cholesterol and recurrent events,CARE)、普伐他汀对炎症/CRP作用的评估(pravastatin Inflammatine/CRP Evaluation,PRINCE)都证明了他汀类药物的抗炎作用。在积极降脂逆转动脉粥样硬化(reversal of atherosclerosis with aggressive lipid lowering,REVERSAL)试验中同样证明了阿托伐他汀和普伐他汀可降低CRP水平。Sugiyama等[7]对71例高脂血症患者应用阿托他汀治疗4周后发现，血浆CRP水平、颈动脉内膜中层厚度显著降低，而且与低密度脂蛋白胆固醇的降低无关。他汀类药物通过抑制巨噬细胞的功能，降低促炎细胞因子、黏附因子等，减弱炎症状态;他汀类药物可直接与淋巴细胞功能性抗原1(LFA1)结合，抑制LFA1介导的淋巴细胞黏附和共刺激作用，而后者在炎症和自身免疫性疾病中发挥重要致病作用;他汀类药物可使NO生成增加，而NO具有抗炎作用;另外，他汀类药物可能通过减少基质金属蛋白酶的产生，从而抑制细胞外基质的降解;他汀类药物通过抗氧化作用，减少炎症相关基因的表达，降低炎症反应，是现有的可降低血管炎症的最有效药物。

　　2.3 抗氧化作用 活性氧的蓄积，即氧化应激与动脉粥样硬化的发生密切相关。在机体细胞正常的新陈代谢过程中，不断产生的氧分子由不同的几种酶系消耗而形成活性氧，一般情况下，活性氧对细胞正常功能的维持起着重要作用，但是，在病理情况下，当活性氧的含量超过机体抗氧化系统所能处理的范围时，就会形成氧化应激。大量研究资料显示，氧化应激反应贯穿了动脉粥样硬化的全过程[8]，从动脉脂质条纹的形成开始到严重病变处斑块的破裂，过多的活性氧通过介导低密度脂蛋白氧化、促进细胞内多种蛋白质磷酸化及转录因子活化而激活炎症相关基因的表达，从而改变内皮细胞的功能，使单核细胞向血管壁浸润并释放炎性分子，促进血管平滑肌细胞增殖、移行和发生炎性免疫反应，导致动脉粥样硬化病变的发生、发展，动脉粥样硬化又是高血压及心脏事件发生的基础。大量资料显示他汀类药物具有抗氧化作用，覃军等[9]观察证明，辛伐他汀对不同时期食饵性雄性兔动脉粥样硬化形成中的血脂及主动脉粥样硬化面积均有显著抑制作用，并且这种抑制作用与其抗脂质过氧化作用有关。Bonnie等[10]研究表明辛伐他汀可显著降低血浆氧化低密度脂蛋白浓度，证实辛伐他汀具有抗氧化作用。他汀类药物可使类异戊二烯生成减少，使过氧化氢酶增加，加速超氧离子向过氧化氢转变，减轻氧化应激反应，使总氧自由基减少，对细胞起着保护作用;他汀类药物可降低还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性使氧自由基合成减少[11]。

　　2.4 抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移 他汀类药物能通过影响细胞周期，阻止生长因子对细胞的刺激作用等机制抑制细胞的增殖，并能诱导细胞凋亡，其途径可能通过抑制ras蛋白异戊烯化。P21ras是ras家族原癌基因所编码的21kDa蛋白质,在细胞的正常生长、增殖、分化和代谢调节中起重要作用。正常情况下，P21ras翻译后异戊二烯化是其固定于浆膜内侧并发挥生物活性的前提，由于他汀类药物竞争性阻断3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶的结合位点，抑制胆固醇的生物合成，并减少了其衍生物的生成，阻断了蛋白质翻译后的异戊二烯加工过程，使活化的P21ras失活而从细胞膜上脱离，进而干扰了ras介导的细胞信号转导，最终导致合成和细胞增殖受抑，从而抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移[12，13]。

　　综上所述，我们看到他汀类药物在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起到抑制甚至逆转的作用，因此他汀类药物应用于存在危险因素的高血压患者中必然起到强大的心脏保护作用，这在ASCOT研究中得到了证实，因此在临床工作中应加强CCB+他汀类药物在高血压病中的应用，以使患者获得心脑血管的保护，提高生活质量。

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　　2 韩勇.阿托伐他汀改善高血压合并高血脂患者的血管内皮功能.中华高血压杂志，2008,16：368369.

　　3 叶毅敏，叶志荣.辛伐他汀对高血压患者合并高血脂症的血管内皮功能改善与血胆固醇降低程度不相关.中华高血压杂志，2008，16：728731.

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　　13 Kohno M，Shinomiya K，Abe S，et al.Inhibition of migration and proliferation of rat vascular smooth muscle cells by a new HMGCoA reductase inhibitor pitavastatin.Hypertens Res，2002，25：279285.