美洛西林钠致口腔多发性血疱1例

　　作者：梅国城，李敏，周红梅，曾 昕，侯晓辉，林 梅 作者单位：四川大学华西口腔医院黏膜科 四川 成都 610041

　　【摘要】 四川大学华西口腔医院黏膜科对1例药物性血小板减少性症(美洛西林钠相关性)患者给予糖皮质激素、成分输血治疗，使其病愈出院。本文还就药物性血小板减少症的诊断、易引起血小板减少的常见药物以及口腔血疱相关疾病的鉴别诊断进行了讨论。

　　【关键词】 美洛西林钠，药物性血小板减少症，口腔血疱

　　BA case report of mezlocillin sodium-induced multiple oral mucosal bloody bullae MEI Guo-cheng, LI Min, ZHOU Hong-mei, ZENG Xin, HOU Xiao-hui, LIN Mei. (Dept. of Oral Medicine, West China College of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

　　[Abstract] This article reported a case of a 62-year old female patient of pneumonia whose emptysis appeared just three days after using mezlocillin, and afterwards mutiple oral bloody bullae were visible. The final clinical diagnosis defined that it was drug-induced thrombocytopenia(associated with mezlocillin), and the patient waswell-cured and left hospital two weeks after treated with lucocorticoid and blood component transfusion. This article discussed how drug-induced thrombocytopenia was diagnosed, what drugs likely inducing thrombocytopenia were and how diseases resulting in oral bloody bullae were distinguished.

　　[Key words] mezlocillin sodium; drug-induced thrombocytopenia; oral mucosal bloody bulla

　　美洛西林钠(mezlocillin sodium)系半合成广谱青霉素，主要用于一些革兰阴性菌、拟杆菌和厌氧菌所致的下呼吸道、腹腔、胆道、尿道、妇科、皮肤及软组织部位感染和脓毒血症。人体对美洛西林钠一般耐受性良好，不良反应有胃肠道反应(恶心、腹胀、软便、腹泻、一过性转氨酶升高)、过敏反应。用高剂量本品时罕见血小板功能紊乱、如出血时间延长、紫瘢或黏膜出血，通常见于严重肾功能损害患者中。四川大学华西口腔医院黏膜科收治1例美洛西林钠致口腔多发性血疱患者，现报告并进行相关讨论如下。

　　1 病例报告

　　患者，女，62岁，因于静脉滴注美洛西林钠而发生口腔血疱1日于2007年12月12日收入四川大学华西口腔医院黏膜科治疗。患者1周前因患肺炎入住当地医院，全血图检查白细胞计数、中性粒细胞比率明显升高，血小板计数正常，后输注头孢菌素(药名、用量不详)，但效果不佳，青霉素钠皮试阴性，于是改用美洛西林钠，静脉滴注5%葡萄糖150 mL加美洛西林钠3 g，每日2次，连用3 d，未见药物不良反应，患者呼吸道症状减轻。第4天，患者咳出鲜红血痰，继之间断咯鲜血，每次20～50 mL，立即停用美洛西林钠，予以止血敏治疗。次日上午咯血停止，但发现患者口腔出现血疱，于当日转入四川大学华西口腔医院黏膜科就诊。系统疾病史：脑血管硬化，供血不足。药物史：曾有使用青霉素、头孢类抗菌素史，无美洛西林钠使用史，无药物过敏史。一般情况：患者神清合作，无咳嗽，无咯血，皮肤无紫色淤点和淤斑。全血图检查：血红蛋白107 g/L，血小板计数3×109/L，凝血酶原时间12.4 s。专科检查：左颊后部可见大面积多发性血疱，直径约2 cm，局部有破溃渗血，颊脂垫尖区组织水肿;左侧舌根部血疱破裂，可见残留疱壁;左舌缘后部完整血疱，直径1 cm，质地中等;右上牙龈、左颊黏膜近口角区可见出血淤斑(图1、2)。

　　由此诊断为口腔多发性血疱(药物相关性?)。

　　鉴于患者血小板过低，可能出现继发性颅内和内脏出血的并发症，转四川大学华西医院血液科住院治疗。住院复查：血红蛋白99 g/L，血小板计数15×109/L，凝血酶时间23.7 s，尿检红细胞计数250(5+)/μL细胞，肝肾功正常;骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，巨核细胞生成血小板差，散在血小板少见。胸部CT检查显示右肺下叶炎症体征，右肺上叶肺泡内积血或早期肺炎体征。其余检查未见明显异常。血液科诊断：1)药物性血小板减少症(美洛西林钠相关性);2)右肺叶肺炎。予以皮质激素、成分输血和苯唑西林钠抗感染治疗，2周后复查血红蛋白118 g/L，血小板计数 145×109/L，患者遂出院来四川大学华西口腔医院黏膜科复查，见口腔黏膜病损消失，左颊黏膜后部少许色素沉着，追踪复查无异常。

　　2 讨论

　　2.1 美洛西林钠与药物性血小板减少症

　　药物性血小板减少症(drug-induced thrombocytopenia，DITP)是因某些药物致使周围血液中血小板计数减少(低于正常值)而导致的出血性疾病。当血小板计数小于100×109/L时可诊断为血小板减少症，重症者血小板计数小于5.0×109/L。DITP按药物作用机制分为骨髓抑制性血小板减少症、免疫性血小板减少症、非免疫性血小板减少症。若为骨髓抑制性DITP则骨髓相分析常见巨核细胞减少，若为免疫性DITP则常伴有巨核细胞成熟障碍。发病时间因药物作用机制不同而异，骨髓抑制性药物多在疗程后期剂量足够时发病，多数免疫性血小板减少症发生在用药24 h～7 d，少数药物因可在体内长期滞留，可于数周乃至数月后引起血小板减少[1]。

　　如何判断药物与血小板减少的相关性，美国俄克拉荷马大学卫生科学中心采用的标准如下：1)发生血小板减少前有确切应用某种可引起血小板减少症的药物史，且停用该药后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常;2)起病前仅用了某种药物，或同时使用了其他药物，但在停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数;3)排除其他可导致血小板减少症的原因;4)重新使用该药后血小板减少症又复发。4项都符合可确诊，符合前3项为很可能相关，符合第1项为有可能，不符合1项为不可能。对本病例综合考虑符合前3项，基于生命安全考虑，不可能冒险使用相同药物验证第4项，本例患者发病急、病情重，用药史清楚，美洛西林钠与血小板减少之间的关联较大，故药物性血小板减少症的诊断是成立的。患者骨髓相显示巨核细胞生成血小板障碍，属免疫性血小板减少的可能性大。

　　美洛西林钠不良反应发生率低，国内文献显示主要表现为过敏反应，其次为神经系统障碍(如眼球运动障碍，癫痫发作);国内外均极少报道出血性不良反应，美洛西林钠导致的出血性表现有紫癜、咯血、血尿，本例患者口腔多发性血疱尚属首例报道[2-5]。

　　其他易引起血小板减少的药物有：肝素、奎宁、奎尼丁、阿昔单抗、金盐、利奈唑胺、利福平、磺胺类、卡马西平、丙戊酸、西咪替丁、对乙酰氨基酚、氯噻嗪、氯霉素、氟达拉滨、奥沙利铂、环孢素、利妥昔单抗、硫酸鱼精蛋白等[1]。

　　2.2 可导致口腔血疱或血疱样改变的其他疾病

　　2.2.1 血液疾病 如特发性血小板减少性紫癜虽也有血小板的减少，但发病与药物没有直接的因果关系[6]。再生障碍性贫血、过敏性紫癜、白血病通过外周血和骨髓检查可以与药物性血小板减少症区别。

　　2.2.2 创伤 因创伤引起的口腔黏膜血疱常有明确的创伤史，如咬伤、吞咽过快、食物硬脆过烫等，无血小板计数的明显下降和自发性出血。

　　2.2.3 病毒感染 1)三叉神经带状疱疹：三叉神经带状疱疹是由1种水痘带状疱疹病毒引起的感染性疾病。常伴有一侧剧烈头面部疼痛，继而出现沿受累三叉神经支走向排列的带状疱疹，常伴有局部淋巴结肿大。当病情严重时可出现血疱。2)流行性出血热：流行性出血热是病毒性出血热中的肾综合征出血热，病原体为汉坦病毒属，临床上以发热、休克、充血、出血和急性肾功能衰竭为主要表现。患者伴有三痛症状，即头痛、腰痛、眼眶痛，面、颈、胸部皮肤潮红，眼结膜片状充血或出血，口腔软腭、咽部广泛点状出血或血疱。血清、白细胞和尿沉渣细胞中检出流行性出血热病毒抗原和血清中检出特异性IgM抗体可以确诊。

　　2.2.4 维生素C缺乏症 维生素C缺乏症又称坏血病，临床特征为出血和骨骼病变。口腔表现：牙龈炎、牙龈出血是早期出现的突出表现，龈缘和龈乳头肿胀尤为明显，甚至出现淤斑、血疱。诊断依据为：不良饮食营养史，有典型症状及X线检查、毛细血管脆性试验阳性，凝血酶时间延长。白细胞维生素C含量或血清维生素C降低。治疗性试验：补充维生素C治疗后见效迅速。

　　2.2.5 大疱性表皮松解症 大疱性表皮松解症较少见，分为遗传性和获得性两种。其特点是皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后就出现水疱或血疱，病损好发于易受外伤、压迫和摩擦处，愈后可能遗留萎缩性疤痕和色素。当发生在口腔时，常有进食诱发水疱或血疱[7]。

　　2.2.6 血管瘤 血管瘤是血管的良性肿瘤，海绵状血管瘤好发于颊、颈、眼睑、唇、舌或口底部，大小不一，位置表浅则呈现蓝色或紫色肿块，有的血管瘤表观类似血疱，但血疱更为柔软易破遗留糜烂面，因没有大量血管、血窦实体性结构一般不会流血不止。血管瘤常具备低头体位移动性试验阳性体征。

　　【参考文献】

　　[1] 都丽萍, 梅 丹. 药源性血小板减少症的发病机制和临床表现及防治[J]. 药物不良反应杂志, 2007, 9(6)：414-419.

　　[2] 杨 英, 柯 英, 周 璐, 等. 22例美洛西林钠注射液致不良反应文献分析[J]. 中国药房, 2007, 18(17)：1348-1349.

　　[3] Kao NL, Richmond GW. The cost of treating common variable immunodeficiency[J]. Ann Intern Med, 1993, 119(8)：862.

　　[4] Fass RJ, Copelan EA, Brandt JT, et al. Platelet-medi-ated bleeding caused by broad-spectrum penicillins[J]. JInfect Dis, 1987, 155(6)：1242-1248.

　　[5] 余 霞, 王 瑞, 董胜英, 等. 美洛西林钠致血小板减少大咯血1例[J]. 中国医院药学杂志, 2000, 20(12)：733-737.

　　[6] 林凤茹. 特发性血小板减少性紫癜的诊断与治疗[J]. 临床荟萃, 2006, 21(22)：1671-1672.

　　[7] 靳培英. 大疱性表皮松解症[J]. 中华皮肤科杂志, 2004, 37(9)：560-562.