涎腺恶性肿瘤治疗方法的研究进展

作者：夏勇综述 农晓琳审校    作者单位：广西医科大学口腔医院口腔颌面外科 广西 南宁 530021 　　【摘要】  在口腔颌面部恶性肿瘤中，涎腺恶性肿瘤是一类较常见、发生率较高的恶性肿瘤。任何年龄都可发生涎腺恶性肿瘤，且性别发生率无显著差异。涎腺恶性肿瘤多为涎腺上皮组织来源的恶性肿瘤，可发生于大涎腺如腮腺、颌下腺和舌下腺，也可发生于小涎腺如腭腺等，具有组织分型多、细胞成分复杂等特点。近年来国内外针对涎腺恶性肿瘤在诊断治疗方面取得了一些进展，本文就涎腺恶性肿瘤的手术治疗、放射治疗、化学药物治疗、生物治疗等手段作一综述。

　　【关键词】  涎腺恶性肿瘤； 手术治疗； 放射治疗； 化学药物治疗； 生物治疗

　　Advances in treatment of salivary gland malignant tumor  XIA Yong, NONG Xiao-lin. （Dept. of Oral and

　　Maxillofacial Surgery, College of Stomatology, Guangxi Medical University, Nanning 530021, China）

　　 [Abstract]  Salivary gland malignant tumor is a significant malignant tumor of oral maxillofacial region with high incidence rate. There is no significant difference in sex incidence and age incidence of salivary gland malignant tumor. The salivary gland malignant tumor which mostly originates from salivary gland epithelial tissue may occur in large salivary glands such as parotid gland, submaxillary gland, sublingual gland and minor salivary glands like palate gland and so on. These tumors have features of complicated tissue typing and cell component. With some research progress in treatment of salivary gland malignant tumor in recent years, the treatment which becomes the focus on surgery, radiotherapy, chemotherapy and biotherapy and so on, is reviewed here.

　　[Key words]  salivary gland malignant tumor； surgery； radiotherapy； chemotherapy； biotherapy

　　涎腺恶性肿瘤具有组织分型多、易远处转移及复发的特点。该肿瘤可因语言、咀嚼和吞咽等活动促使癌细胞早期发生局部淋巴转移和沿血管的远处转移。病理分型和临床分期是判断涎腺恶性肿瘤预后的重要因素[1]。该类疾病的临床治疗 中，手术治疗、放射治疗和化学药物治疗等经典治疗方法依然占有重要位置。同时针对该类疾病的大量国内外基础研究提供了更多、更有效且远期疗效更好的治疗手段。

　　1  手术治疗

　　手术治疗是涎腺恶性肿瘤治疗的首选。涎腺恶性肿瘤手术成功的关键是完整地切除肿瘤和有足够的切缘。位于口咽部的涎腺恶性肿瘤多能经口腔切除，部分小涎腺的恶性肿瘤位于鼻窦、筛窦，或侵犯眼眶部，需分别行上颌骨部分切除或全切除以及颅面联合进路等手术。对于侵犯口底及咽旁的涎腺肿瘤，可采用颏孔前下颌骨截开术作为手术进路。该术式具有术野暴露充分，肿瘤切除易彻底；可保留颏神经，避免下唇麻木；术后放射治疗可避开截骨区，避免放射性骨坏死等优点[2]。在局部病灶的处理中，腮腺癌患者面神经的处理较为关键。根据现代肿瘤外科的原则，即在根治肿瘤的基础上，尽可能保留器官的形态和功能。对某些选择性腮腺癌患者，如何在尽量避免肿瘤复发的基础上保存面神经的功能，是近年来学者们关注的问题。对于某些面神经与肿瘤尚可分离且不会导致肿瘤破裂、低度恶性肿瘤、年纪轻且因职业原因对容貌外形要求较高的腮腺癌患者，可采用保存面神经的术式。目前较新的保存治疗技术主要有术中液氮冷冻辅以术后放射治疗以及125I粒子植入等。此外，在手术过程中，通过使用神经完整性监护仪反馈面神经部位、范围及术中面神经的功能状态的面神经监护技术能够很大程度地降低涎腺肿瘤手术过程中面神经的医源性损伤。一般主张对病理类型为鳞癌、未分化癌、低分化黏液表皮样癌、腺癌及涎腺导管癌，临床分期为Ⅲ、Ⅳ期，肿瘤位于舌根部和颌下腺者应进行颈淋巴清除术。根治性颈清扫术及功能性颈清扫术能有效控制涎腺恶性肿瘤区域性淋巴结转移率。Bell等[3]研究结果显示，以局部病灶切除结合颈部淋巴结清扫术治疗的涎腺恶性肿瘤患者，远处转移控制率及5年生存率分别为86％和77％。此外，N0期小涎腺恶性肿瘤可不行颈淋巴结清扫术，且复发率小于10%。

　　2  放射治疗

　　放射治疗是综合治疗的重要组成部分，对腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）以及恶性程度高且易复发转移的低分化和未分化癌有很好的作用。Mendenhall等[4]通过研究认为，ACC单独放射治疗的5年和1年绝对生存率分别为57%和42%。涎腺恶性肿瘤术后采用放射治疗可降低局部复发率和提高生存率。North等[5]研究显示，腮腺癌手术结合放射治疗的5年生存率为75%，而单纯手术者的5年生存率为59%；局部控制率则各为94%及74%，差别更显著。术后放射治疗剂量与预后有一定的关系。放射治疗应在术后10 d左右开始，肿瘤剂量以每天2～3 Gy，总量50～60 Gy疗效较好。当放射治疗剂量大于60 Gy时，放射治疗后并发症的发生率则明显增加，这也是导致患者生存率下降的主要原因。此外，现代放射治疗技术已不再是单纯的光子放射治疗，Schulz-Ertner等[6]比较了现代光子技术与光子放射治疗联合碳离子助力技术对ACC的治疗效果，结果表明，光子放射治疗联合碳离子助力技术可以达到更高的局部控制率。

　　自20世纪30年代起，人们将快中子用于恶性肿瘤的临床治疗后发现，快中子对ACC的相对生物学效应（relative biological effectiveness，RBE）高达8，是常规射线的2.5倍，而对正常组织的晚期反应仅为3～3.5。此外，相对于光子26%的5年局部控制率，快中子的控制率可达到67%。华盛顿大学肿瘤中心对279例行根治性快中子放射治疗的涎腺肿瘤患者进行研究，发现病因相关的6年生存率为67%，肿瘤6年局部控制率为59%，6年无远处转移率为64%。同时研究者还发现，在进行快中子治疗前未进行其他放射治疗等因素可显著提高涎腺肿瘤局部控制率。Douglas等[7]的研究报道，快中子治疗头颈部大涎腺恶性肿瘤的5年控制率为59%，5年生存率为39%。金晶等[8]的研究报道，快中子射线治疗的局部控制率为72.7%。此外，Douglas等[7]的研究还发现，快中子放射治疗对较小的涎腺肿瘤疗效尤为明显。

　　由于涎腺解剖复杂、肿瘤轮廓不规则、易发生颈部淋巴节转移且原发灶与淋巴引流区应在同一照射野内，因此调强放射治疗（intensity modu－lated radiation therapy，IMRT）以及三维适形放射治疗（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）的提出较好地解决了这些问题。IMRT治疗涎腺恶性肿瘤的优点在于能够避免相邻野的计量重叠或脱漏。3D-CRT则可以根据实体肿瘤的形状来设计照射野，使肿瘤以外的正常组织照射体积减少，从而更好地保护了正常组织。此外3D-CRT通过三维治疗计划系统设计，可同时设计3～4个甚至更多的照射野。3D-CRT作为立体放射治疗可以使照射剂量更均匀、更有利于整体杀灭肿瘤细胞。在以往涎腺恶性肿瘤的治疗中，放射治疗后出现的唾液腺功能下降所致的口干症状是困扰临床医生的问题之一，而IMRT和3D-CRT能减少对正常唾液腺的照射量。Kwong等[9]经过大量Ⅰ、Ⅱ期临床试验来评估IMRT在口咽癌放射治疗中的作用，研究结果发现，其对涎腺分泌功能影响很小。Münter等[10]利用逆向设计的方法，计划采用立体定向IMRT来治疗涎腺ACC，结果取得了较好的效果且不良反应较小。

　　3  化学药物治疗

　　目前针对涎腺恶性肿瘤的化学药物主要集中在顺铂、表阿霉素、环磷酰胺和氟尿嘧啶等。Airoldi等[11]研究认为，以上药物对腺癌与ACC的疗效相同，黏液表皮样癌对顺铂与氟尿嘧啶的联合治疗较为敏感。顺铂和表阿霉素结合氟尿嘧啶（或环磷酰胺）的联合治疗方式效果最好。大量的临床研究显示，顺铂、表阿霉素、环磷酰胺联合用药的治疗有效率达到了27%～50%[12-14]。顺铂、表阿霉素、氟尿嘧啶的联合治疗有效率达到了37%～47%。近年来发现多西紫杉醇能够通过促进微管聚合形成稳定的微管聚合体并抑制微管解聚，抑制纺锤体向两极分离，进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。多西紫杉醇通过使微管稳定导致细胞停滞在G/M期，能显著降低黏液表皮样癌高转移细胞系Msp的克隆形成率，同时明显改善其恶性表型，降低转移力。K?覿rj?覿等[15]确认多西紫杉醇诱导ACC凋亡通路不依赖于p53基因，这对p53基因突变率高的ACC具有重要意义。贾永庆等[16]发现，多西紫杉醇对M3SP4细胞（涎腺黏液表皮样癌高转移细胞）具有浓度及时间依赖性生长抑制作用，可明显抑制M3SL细胞的增殖及转移力。同时，多西紫杉醇与放射及其他化疗药物合用能取得更好的效果。Chougule等[17]应用多西紫杉醇加卡铂联合放射治疗进行了Ⅱ期临床试验，其中每周1次的多西紫杉醇和卡铂药物治疗联合常规外照射获得了较好的临床反应。

　　在化学治疗方式的选择上，辅助化疗能防止癌细胞在手术中沿淋巴道和血管转移。同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）能提高放射治疗的敏感性。Bernier等[18]在比较了高危复发涎腺恶性肿瘤患者的CCRT与传统的术后放射治疗的疗效后，认为CCRT的效果更好。Triozzi等[19]评价了ACC放射治疗后持续静脉给药，环磷酰胺和长春新碱以及静脉给予5-氟尿嘧啶等辅助化疗，结果显示，辅助化疗可有效控制远处转移，但对已发生远处转移的患者无治疗效果。在针对低分化涎腺恶性肿瘤的治疗中，Airoldi等[20]采用放化疗结合的方法，发现完全缓解率为50％，部分缓解率为33％，无效率为16％，中位缓解期为10～26个月，中位生存期为18个月。

　　4  生物治疗

　　针对涎腺恶性肿瘤的靶向分子主要有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF），血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），基质金属蛋白酶-2（matrix metallopro－teinase-2，MMP-2），p53肿瘤抑制基因和nm23基因等。

　　EGF和肿瘤生长因子-α的关系密切，EGF与其受体结合能有效地促进肿瘤细胞的生长、存活和促进肿瘤血管的生成。VEGF及其受体能诱导血管通透性增加与促进肿瘤血管的形成，且VEGF各型及其受体在涎腺恶性肿瘤中都有较高的表达。p53基因主要有抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡及分化的功能。p53基因功能丧失是许多肿瘤发生的重要原因之一。p53基因的点突变大多数发生在P53蛋白中部的4个突变热点上，即外显子5～8，分别编码132～143、174～179、236～248和272～281号氨基酸。Lim等[21]的研究结果显示，p53基因及VEGF的表达与涎腺肿瘤的TNM分期、神经血管侵袭性和复发等因素密切相关。因此，p53基因可作为涎腺恶性肿瘤基因治疗的靶点之一。nm23基因是一类具有抑制肿瘤转移作用的基因家族，成员包括nm23-h1和nm23-h2。其中nm23-h1和肿瘤的关系更为密切，并且可作为预测涎腺肿瘤转移的指标。将nm23-h1导入涎腺肿瘤细胞系，细胞能动性明显减弱，表现出非侵袭性且有剂量依赖性。温玉明等[22]研究发现，nm23-h1基因在ACC细胞分化过程中起着促进作用，即nm23-h1基因具有抑制转移和促进分化的双重功效。另外还有被认为是抑制凋亡的癌基因Bcl22和原癌基因C2erbB22等。随着高通量技术如组织微阵列、cDNA微阵列、DNA芯片以及蛋白质芯片等技术的应用，更多的涎腺恶性肿瘤的靶向分子将被发现并定位出来。

　　对涎腺恶性肿瘤进行的靶向基因治疗主要采用基因修正、基因免疫、自杀基因疗法、RNA干扰和反义基因治疗等方法。其中通过将正常的外源基因或特定的DNA片段导入肿瘤细胞内，达到逆转或阻止肿瘤生长、转移及复发的目的的基因修正疗法开展得最为广泛，目前已进入Ⅲ期临床试验。Higuchi等[23]的实验证实，联合应用透热放射疗法和p53基因治疗涎腺腺癌细胞效果优于单独应用者。自杀基因疗法是将一些哺乳动物不含的药敏基因即自杀基因导入肿瘤细胞内，影响肿瘤细胞DNA合成，从而引起肿瘤细胞死亡。目前自杀基因疗法中广泛用于各种恶性肿瘤治疗的主要是单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷酸激酶/更昔洛韦系统[24]。另外，RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术已经成为基因功能研究极其重要的方法，极具应用前景[25]。与反义寡核苷酸技术相比，RNAi具有更高的特异性和抑制效果。伴随近年来合成dsRNA技术的改进，RNAi有望成为研究涎腺肿瘤基因治疗的新方法。通过寻找合适的RNAi载体，针对各种靶向因子进行的治疗取得了明显的效果。在传统的质粒、病毒载体的基础上，新型、高效、抗排斥的载体正在不断地被开发出来，如脂质体、多聚物和蛋白质多肽等。

　　通过标记特异性靶向分子的靶向分子显像技术提供了敏感、特异的肿瘤定位及定性诊断方法，并可预测靶向治疗的疗效。有报道称通过显像核素99m锝（99mTc）标记免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗西妥昔（cetuximab，C225）能有效估计EGF受体的表达量，并可作为选择C225进行靶向治疗疗效判断的标准[26]。此外，靶向分子的显像技术还能够早期准确判断肿瘤转移病灶的位置[27]。

　　5  结束语

　　作为较常见的口腔颌面部癌症，涎腺恶性肿瘤的治疗需要根据患者的具体病情采取不同的综合治疗手段。随着医学科学的不断发展，对该类疾病的治疗方法也在不断地改进和发展，治疗手段不断丰富，其他针对涎腺恶性肿瘤的辅助治疗手段，如免疫治疗、光动力治疗和加热治疗等也取得了长足的进步。但具体疗效还有待大量临床试验研究的证实。

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