急性冠状动脉综合征早期阿托伐他汀治疗对CRP及NO的影响

　　作者：杨健 ，钟志欢，杨泰生 作者单位：1. 青岛海慈医院心内科，山东 青岛 266033　2. 青岛医学院心血管病医院，山东 青岛 266022

　　【摘要】 目的 观察阿托伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征(ACS) 对C反应蛋白(CRP) 及一氧化氮(NO) 的影响，探讨阿托伐他汀治疗ACS的作用机制。方法 60例ACS患者随机分为常规治疗组( n=30) 及阿托伐他汀组( n=30) 。常规治疗组应用阿斯匹林、肝素、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及β受体阻滞剂等，不使用其他调脂、抗氧化药物、非类固醇类消炎镇痛药物;阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg/d，疗程4周。测定治疗前后CRP、NO 及血脂，如总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白( TC、TG、LDLC、HDLC) 水平并与健康对照组( n=30) 比较。结果 ACS 患者CRP 升高，NO降低，TC、TG、LDLC升高，经治疗后CRP均有下降，NO 均明显升高，阿托伐他汀组与常规治疗组比较,变化更明显( P< 0. 001)，且其CRP、NO变化幅度与其降脂幅度无明显相关性;ACS 患者治疗后TC、TG、LDLC 下降，阿托伐他汀组分别下降了15 %、6 %、16. 4 %，HDLC 升高达5.0 %;阿托伐他汀组有2例出现胃肠道反应，未见严重不良反应。结论 阿托伐他汀早期治疗ACS通过降低CRP水平，提高NO水平而起到稳定斑块、抑制炎症，改善内皮功能等作用，是有效、安全的治疗手段。

　　【关键词】 阿托伐他汀;急性冠状动脉综合征;C反应蛋白; 一氧化氮

　　急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS) 是一类临床急危重疾病，危害甚大，其主要发病机制是由于冠状动脉不稳定斑块破裂后血小板聚集活化、血栓形成所致，而不稳定性斑块与斑块内炎症、血管内皮细胞功能失调、脂质代谢异常等密切相关[1]，因此抑制炎症反应，改善内皮功能是防止ACS 的重要手段。已有文献报道，他汀类药物除有调脂作用外尚有非调脂作用[2]。本文旨在观察早期常规剂量阿托伐他汀治疗ACS患者前后C反应蛋白(Creactive protein，CRP) 和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平的变化。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象

　　ACS 组：60 例，为200501-200605在本科住院的患者，均符合美国心脏病学会制定的标准,除外风湿性疾病、各种感染、甲状腺疾病和严重肝病、肾脏病患者，未控制的高血压、糖尿病患者以及急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI) 经静脉溶栓、急诊经皮冠状动脉介入治疗患者。将其随机分为两组:常规治疗组30 例，男20例，女10例，平均年龄(59.6±9.6)岁;阿托伐他汀组30例，男22 例，女8 例，平均年龄(58.4 ±10.3) 岁，两组在年龄、性别、并发症或合并症、心功能分级等方面差异均无统计学意义(P>0.05) 。

　　健康对照组：30 例，男21例，女9例，平均年龄(56.8 ±10.0) 岁，均经过血生化、心电图、B 超、胸片等检查除外心、脑、肾、甲状腺疾患及糖尿病、原发性高血压，且近期内无感染性疾病。

　　1.2 方法

　　1.2.1 治疗方法

　　常规治疗组应用阿斯匹林、肝素、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 及β受体阻滞剂等，不使用其他调脂、抗氧化药物、非类固醇类消炎镇痛药物;阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20mg/ d，每晚顿服，疗程4 周。观察治疗前后血尿常规、肝肾功能、心肌酶五项。

　　1. 2.2 检测方法

　　采集健康对照组空腹静脉血10ml;在入院24h 内及治疗4周后各采集ACS患者空腹静脉血10ml。(1) 分离血清。(2) CRP 浓度用速率散射免疫比例法测定, 试剂盒为芬兰Orin 诊断公司生产。(3) 应用全自动生化仪测定总胆固醇(total cholesterone, TC)、甘油三酯(triglycerine,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoproteincholesterone, HDLC) 、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoproteincholesterone，LDLC) (4) 血清NO采用硝酸还原酶比色法测定。

　　1. 3 统计学处理

　　各组数据均以均数±标准差(±s)表示，常规治疗组与阿托伐他汀组均作治疗前后自身对比及组间对比，组内比较采用配对的t检验，组间比较采用非配对的t检验，采用SPSS11. 0 软件处理，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 健康对照组、常规组治疗组和阿托伐他汀组CRP、NO 及血脂水平比较( 表1) 表1 健康对照组、常规组治疗组和阿托伐他汀组CRP、NO 及血脂水平比较(略)注：与健康对照组比较aP<0.05，b P<0.01;与常规治疗组比较cP<0.05，dP<0.01

　　ACS患者CRP水平明显升高，NO 水平显著降低 (P<0. 01);TC、TG、LDLC 水平升高 (P<0. 05)。ACS患者经治疗后CRP均有下降，但阿托伐他汀组下降幅度较常规治疗组大 (P< 0.01);NO 水平经治疗后明显升高，尤以阿托伐他汀组明显( P< 0. 001)。ACS患者治疗后TC、TG、LDLC均有所下降，尤以阿托伐他汀组下降明显，较治疗前分别下降了约15.0%(P<0.01)、6.0 %(P>0.05)、16. 4 %(P<0.01)，而HDLC较前升幅达5.0 %(P<0.05)。

　　2.2 不良反应

　　阿托伐他汀组有2例出现上腹部不适、腹胀、纳差、反酸等胃肠道反应,经加用抑制胃酸药后好转，未见肝肾功能损害、肌源性损害、脑出血等严重不良反应。

　　3 讨论

　　ACS 涵盖了从不稳定型绞痛(unstable angina, UA)、非ST段抬高的心肌梗死(nonST elevation myocardial infarction, NSTEMI)到ST段抬高的心肌梗死(STEMI)等一系列症候群。有资料显示ACS 患者高敏CRP(hsCRP) > 10 mg/ dl时预示再次发生急性冠状动脉事件的危险增加[3];Haverkate F等[4]则测定了2121 例门诊冠心病者的CRP值，随诊2年，结果发现CRP值> 36 mg/ L者ACS发生的危险性增加2倍，本组ACS 患者CRP值达到(46.44 ±12.18)mg/ L，明显高于健康组，与以上报道一致，表明ACS 与反映体内炎症活动程度的CRP水平密切相关。

　　内皮细胞功能失调是动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)病理过程的一个早期改变，并在其发生发展过程中持续存在，主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍( endothelial dependent diastolic dysfunction, EDDD)，而NO是EDDD的主要决定因子，是内皮细胞分泌最主要的舒张因子之一，具有血管扩张、抑制粘附分子对炎性细胞的粘附作用。在AS 环境下内皮细胞对NO合成下降，低水平的NO可使炎症因子大量生成与分泌诱导产生大量CRP从而促进斑块不稳定性及ACS的发生发展。本组资料亦显示ACS 患者NO水平与健康对照组比较明显低下且与CRP水平呈显著负相关( P<0. 01)，提示ACS患者存在着内皮细胞功能失常和冠状动脉血管的炎症反应。

　　他汀类是HMGCoA 还原酶抑制剂，近年来多项研究证实他汀类除调脂作用外还有抑制炎症，改善内皮功能，干扰血小板聚集和凝血等非调脂作用。胆固醇和心血管再发事件研究(CARE) 显示阿托伐他汀治疗具有正常胆固醇水平的冠心病患者可通过降低CRP 而减少心血管事件发生的危险，而李江等观察到应用普伐他汀40 mg/d 治疗血脂正常水平的AMI患者3 d 后血脂水平无明显变化，但血浆CRP 水平亦明显下降，均提示早期应用他汀类治疗其稳定斑块,减少炎症反应作用要独立于降脂作用之外，本文资料中，60 例ACS 患者中有部分血脂处于正常水平,但总的水平较健康对照组相比亦有差异性。阿托伐他汀20 mg/ d 治疗4 周后CRP水平明显下降，NO水平明显升高,较常规治疗组有显著差异性。而治疗前后的血脂水平变化幅度与CRP、NO水平变化幅度无明显相关性表明早期阿托伐他汀治疗除调脂作用外,还具有抑制炎症反应，改善内皮细胞功能、稳定斑块的作用。常规治疗组经4 周治疗后CRP水平亦有所下降，NO 水平有所上升，但波动幅度较阿托伐他汀组小,考虑常规治疗组除不服用阿托伐他汀外亦服用ACEI、β受体阻滞剂等药物,这些药物亦有改善内皮功能,抗动脉粥样硬化,减低血管重构的作用。他汀类药物对血脂降幅的影响，与他汀类药物的剂量和治疗时间的长短有关，在一定范围内其剂量越大，治疗时间越长，血脂的降幅越大。

　　本研究使用常规剂量的阿托伐他汀(20 mg/d) 治疗4 周后TC、TG、LDLC分别下降了15%、6%、16.4%，而HDLC 较前升幅达5.0%。较目标值低，考虑与本研究治疗时间短及研究样本小等因素有关，而在纳入部分血脂水平正常的ACS 患者中未见肝肾损害、肌源性损害、脑出血等严重不良反应出现，说明常规剂量的阿托伐他汀治疗是安全的。总之，无论血脂水平正常或增高，ACS 患者均存在冠状动脉血管的炎症反应及内皮细胞功能失常，早期应用他汀类药物治疗可抑制斑块炎症反应,改善内皮细胞功能,具有稳定斑块的作用,且常规剂量使用是有效的、安全的。

　　【参考文献】

　　[1]李崇剑,高润霖,杨跃进,等. 易损斑块的病理生理机制及其检测的研究进展[J] . 中华心血管病杂志,2004, 32 :570572.

　　[2]Williams J K, Sukhovu G K, Hervinyton O M, et al . Prowastatin has cholesterollowerthy indepondent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys[J]. J Am Coll Cardiol ,1998 ,31 :684691.

　　[3]Pearson T A, Mensah G A, Alexander R W, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease:application to clinical and public health practice:A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. [J] . Circulation , 2003 ,107 :499521.

　　[4]Haverkate F, Thompson S G,Pyke S ,et al . Production of Creactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group [J ] . Lancet ,1997 ,349 :462473.