冠心病与颈动脉斑块及丙二醛化低密度脂蛋白的相关性研究

　　作者：张志辉，朱文晖， 张梦玺，杨侃 作者单位：中南大学湘雅三医院， 湖南 长沙410013

　　【摘要】 目的 研究冠心病患者冠心病与颈动脉内中膜厚度(CCAIMT)、斑块指数及丙二醛化低密度脂蛋白(MDALDL)的相关性。方法 收集冠状动脉造影的冠心病患者82例，根据斑块形态，冠心病患者分为3组，即Ⅰ型病变(表面光滑)组(n=31)，Ⅱ型病变(表面不规则)组(n=32)及Ⅲ型病变(长段不规则)组(n=19)，冠状动脉造影正常的25例为对照组纳入研究。采用高频超声探测各组双侧颈动脉IMT和软斑指数,硬斑指数及总斑块指数，以及测定血浆MDALDL含量。结果 (1)冠心病各组(包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型病变组)CCAIMT、软斑PI、硬斑PI、总斑PI与对照组相比明显增高(均P<0.01);冠心病Ⅱ型病变组软斑PI、总斑PI与Ⅰ型、Ⅲ型病变组相比明显增高(P<0.01);Ⅱ型病变组血浆MDALDL含量与Ⅰ型、Ⅲ型病变组及照组相比明显增高(P<0.01)。(2)Ⅱ型病变组MDALDL含量与软斑PI、总斑PI呈正相关(r=0.63,P<0.01;r=0.51,P<0.05)。结论 通过颈动脉超声检测,颈动脉斑块(特别是软斑)的检出，结合血浆MDALDL含量，可以初步预测冠心病患者冠状动脉斑块的不稳定。

　　【关键词】 冠心病,冠状动脉造影术,斑块形态学,颈动脉斑块,丙二醛化低密度脂蛋白

　　Abstract：Objective To evaluate the relation of angiographic type Ⅱ lesion (representing unstable or ruptured plaque, with or without thrombosis) to ultrasonographic intimamedia thickness (IMT), atherosclerotic plaque indices and plasma malondialdehydemodified low density lipoprotein(MDALDL)level in patients with coronary heart disease(CHD). Methods One hundred and seven patients who underwent coronary angiography were divided into two groups:CHD group (82 cases) and normal control group (25 cases). The angiographic morphology of plaques was analyzed. According to the morphologic types of plaque, patients with CHD were divided into type Ⅰ (smooth borders) group (n=31), type Ⅱ (irregular lesions) group (n=32) and type Ⅲ (long lesions) group (n=19). Carotid IMT and plaque indices were assessed by high frequency ultrasonography and plasma MDALDL levels were measured. Results (1) Compared with normal control group, common carotid artery(CCA)IMT, soft and hard plaque indices, total plaque index in CHD patients (including typeⅠ, Ⅱ, Ⅲ groups) were significantly increased (P<0.01, respectively). Soft plaque indices and total plaque index in type Ⅱ group were significantly higher than in type Ⅰ group and in type Ⅲ group. The plasma MDALDL level was significantly elevated in type Ⅱ group than in normal control group, type Ⅰ group, and type Ⅲ group (P<0.01, respectively). (3) In type Ⅱ group, plasma MDALDL level was significantly positive correlated with soft plaque indices and total plaque index (r=0.63, P<0.01;r=0.51, P<0.05 respectively). Conclusions Angiographic morphology of the coronary artery lesion in CHD patients can be predicted by combination of ultrasonographic carotid soft plaque indices and plasma MDALDL level.

　　Key words： Coronary heart disease; Coronary angiography; Angiographic morphology; Carotid atherosclerotic plaque; Malondialdehydemodified low density lipoprotein

　　急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是全世界成人死亡的重要原因之一。已知冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是冠心病的病理基础，而斑块不稳定、破裂和继发血栓形成与ACS密切相关[1，2]。颈动脉粥样硬化与AS有着共同的病理生理学基础和危险因素[3]，基于共同的发病机制，颈动脉粥样硬化斑块可以作为AS斑块的窗口。高频超声能无创地发现颈动脉粥样硬化的早期改变及严重程度。文献报导不稳定心绞痛患者血浆丙二醛化低密度脂蛋白(malondialdehydemodified low density lipoprotein，MDALDL)明显增高，MDALDL作为低密度脂蛋白(low density lipoprotein ，LDL)的氧化修饰产物可能提示不稳定斑块的存在[4]。本研究以冠状动脉造影的结果为标准，对比研究高频超声检测颈动脉动脉粥样硬化斑块与冠心病患者冠状动脉不同类型斑块及血浆MDALDL的相关性，旨在探讨颈动脉硬化与冠心病、氧化应激之间的关系及临床意义。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象

　　收集冠心病患者82例。均符合以下条件：(1)冠状动脉造影显示左主干、左前降支、回旋支及右冠状动脉4支血管中至少1支血管病变的狭窄程度≥50%并<100%;(2)心肌梗死患者梗死距进入研究的时间>3周;(3)无急、慢性感染证据，并排除肿瘤、近期手术和创伤、脑卒中、严重肝肾损害、慢性结缔组织病、瓣膜病及服用非固醇类消炎镇痛类药物等影响MDALDL水平的情况。正常对照组25例，入选标准为体格检查无阳性体征，心电图、胸片及肝肾功能、生化常规检查无异常，冠状动脉造影结果正常。两组一般资料比较差异无统计学意义。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 冠状动脉造影及斑块形态学分型

　　所有患者均行选择性冠状动脉造影检查，采用Judkin’s法，每一支血管至少3个以上的多体位投照。造影结果由两名有经验的医师分析完成，综合Ambrose等及Lo等的分型方法将病变分为3型[5]：Ⅰ型为表面光滑的向心或偏心，且基底较宽的病变;Ⅱ型为基底部较窄或尖角状(两者表面光滑或不光滑)的病变;或龛影;或表面凹凸不平或火山口样的病变(向心或偏心);Ⅲ型为长段不规则狭窄病变(图1)。冠心病组按冠状动脉斑块形态学表现分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型病变组，其中冠心病组包括Ⅰ型病变31例，Ⅱ型病变32例;Ⅲ型病变19例。

　　1.2.2 颈动脉彩色多普勒超声检查

　　采用Sequoia 512型全数字化彩色多普勒超声诊断仪，探头中心频率8～13 MHz变频,分别在双侧胸锁乳突肌之前或后缘作纵切、横切面扫查,观察颈总动脉(common carotid artery, CCA)： 跨过CCA分叉(BIF)分别检查颈内动脉(internal carotid artery, ICA)及颈外动脉(external carotid artery, ECA)分支。仔细观察颈总动脉后壁表现为由相对较低回声分割的两条平行线,其间垂直距离为内中膜厚度(intimamedia thickness, IMT),管壁内膜情况,有无斑块及其形态、大小、范围,颈动脉IMT以最厚颈总动脉IMT为比较变量,将IMT>1.2 mm定义为粥样硬化斑块形成,动脉硬化程度用硬化斑块指数(plaque index, PI)表示,IMT<1.2 mm为零级;IMT在1.2～2.0 mm之间或仅有1个斑块为1级;有1个或多个斑块IMT在2.1～4.0 mm为2级;多个斑块中如有1个IMT>4.1 mm为3级。硬化斑块指数为双侧颈动脉系统斑块指数总和[6]。根据超声特点将斑块分为:(1)软斑块为斑块突出管腔内膜面,局部呈不同的低回声,等回声或混合回声。(2)硬斑块为局部回声增强,后方伴有明显的声衰减。

　　1.2.3 采血及实验室指标测定

　　患者空腹8 h，冠状动脉造影时缓慢回抽出冠状动脉窦口动脉血5 ml，置于10 ml肝素抗凝离心管，离心后取上清液血浆分装到EP管-70℃低温保存。同时进行肝、肾功能、血糖、血脂等生化指标检测(检验科专人质控检验)。采用硫代巴比妥酸(thibabituric acid, TBA) 法测定血浆MDALDL水平，试剂盒由南京生物建成研究所提供。MDALDL浓度单位为mmol/L，检测灵敏度为0.01 mol/L。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 10.0统计软件进行数据处理。计量资料均以均数±标准差(±s)表示。多样本均数的比较采用方差分析，两两比较采用LSD及Dunnett’s t检验。如果资料服从双变量正态分布，采用直线相关分析，如果资料不服从双变量正态分布，采用Spearman秩相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 4组患者一般情况的比较

　　4组患者之间年龄、血压、体重指数、血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC) 等差异均无统计学意义。

　　2.2 冠心病不同病变组与对照组颈动脉彩色多普勒斑块超声测量值的比较

　　冠心病各组CCAIMT、软斑PI、硬斑PI、总斑PI与对照组相比明显增高(P<0.01);冠心病Ⅱ型病变组CCAIMT、软斑PI、总斑PI与Ⅰ型、Ⅲ型病变组相比明显增高(P<0.01)，而Ⅱ型病变组硬斑PI与Ⅰ、Ⅲ型病变组相比有增高，但无统计学意义(P>0.05)。Ⅱ型病变组血浆MDALDL含量与Ⅰ型、Ⅲ型病变组及照组相比明显增高(P<0.01)，Ⅰ型、Ⅲ型病变组血浆MDALDL含量与照组相比有增高，但差异无统计学意义 (P>0.05) (表1)。表1 对照组与冠心病组颈动脉斑块超声测量值比较(略)注：与对照组比较a P<0.01，与Ⅰ型病变组比较bP<0.01，与Ⅲ型病变组比较c P<0.01

　　2.3 冠心病Ⅱ型病变组CCAIMT、软斑PI、硬斑PI、总斑PI与MDALDL的相关性

　　Ⅱ型病变组MDALDL含量与与CCAIMT、硬斑PI无明显相关性(均P>0.05)，而与软斑PI、总斑PI均呈正相关(r=0.63,P<0.01;r=0.51,P<0.05)。

　　3 讨论

　　近年病理学、生物化学、冠状动脉造影及血管内窥镜等的研究表明，斑块不稳定、破裂及随之出现的血栓形成是ACS发病的主要病理生理机制[1,2]。组织病理学方法研究发现，冠状动脉造影所示的Ⅱ型斑块即表面不规则的斑块，尸检常代表斑块破裂伴有或不伴有局部血栓的形成，而Ⅰ型、Ⅲ型病变常代表稳定的斑块。Monroe等[7]报道不稳定型心绞痛患者Ⅱ型斑块的发生率高达71%，常代表ACS发生后冠状动脉造影形态学的改变。因此本研究以冠状动脉造影所示的Ⅱ型病变代表不稳定斑块，以作为ACS发生的影像学证据。

　　AS是一全身性的疾病,颈动脉粥样硬化与AS有着共同的病理生理学基础和危险因素。国内外学者通过尸解证实颈动脉病变和冠状动脉病变之间存在相关性,两者常常并存[8]。目前颈动脉超声用来检测动脉粥样硬化的进展引起越来越多学者的注意， Kawasaki等对大样本量患者予以冠状动脉造影和颈动脉超声检查,以CCAIMT及斑块指数作为颈动脉粥样硬化指标亦得出相关性结论 [9]。本研究应用高频超声能无创地发现颈动脉粥样硬化的早期改变及严重程度，结果显示冠心病组(包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型病变组)CCAIMT、软斑指数、硬斑指数、总斑指数与对照组相比明显增高，提示颈动脉硬化及斑块形成与冠心病患者冠状动脉斑块的形成有一定的相关性, 颈动脉高频超声检查在一定程度上有助于预测冠状动脉疾病的发生。

　　颈动脉粥样硬化斑块分为软斑和硬斑两种类型。软斑为纤维组织增生,钙盐沉积,斑块有出血现象,斑块突出于管腔,为不同程度混合性或均匀的弱回声。硬斑为斑块内钙化或斑块组织进一步纤维化,斑块高低不平,呈强回声后方伴声影或有较明显衰减。一般认为,软斑发展快,不稳定容易脱落，而硬斑较稳定不易脱落，表明颈动脉硬化有较长的病理过程。本研究发现冠心病Ⅱ型病变组CCAIMT、硬斑指数与Ⅰ、Ⅲ型病变组相比有增高，但无统计学差异，而软斑指数、总斑指数与Ⅰ型、Ⅲ型病变组相比明显增高具有统计学意义。由于总斑指数为硬斑指数与软斑指数之和，而硬斑指数在冠心病Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病变组间无明显差异，因此Ⅱ型病变组与Ⅰ、Ⅲ型病变组相比主要是软斑指数明显增高。说明AS的发展与颈动脉斑块的性质有一定的相关性，颈动脉斑块(特别是软斑)的检出可以在一定程度上反应冠状动脉斑块的不稳定，提示该类患者有可能进展为ACS,临床上应予以重视和进一步诊治。但由于颈动脉与冠状动脉在血管直径、血流速度及生理功能上均存在一定差异，因此颈动脉斑块与冠状动脉斑块具体病理特性及相关性尚需进一步研究。

　　研究显示，氧化应激及其介导的脂质过氧化反应在冠心病的发生发展中可能扮演重要角色[10]。LDL代谢异常是AS众多病因和机制中的一种。天然LDL本身并不具有致AS作用， LDL需经氧化应激介导的脂质过氧化修饰后才能在动脉粥样硬化的发生发展中发挥作用，脂质过氧化过程中氧自由基与脂肪酸发生链式反应，所产生的较稳定终产物为MDALDL，因此血浆MDALDL是反应氧化应激的可靠指标。有研究表明ACS患者血浆MDALDL水平增高，提示其可能反应斑块不稳定[11]。结果表明冠心病Ⅱ型病变组血浆MDALDL较Ⅰ型病变组、Ⅲ型病变组和对照组明显增高, Ⅰ型、Ⅲ型病变组血浆MDALDL含量与照组相比有增高，但无统计学差异，提示MDALDL的增高可能和ACS斑块不稳定的发生相关。结果提示冠心病Ⅱ型病变组血浆MDALDL含量与软斑指数、总斑块指数呈正相关,尤其与软斑指数相关更为明显,表明了氧化应激与粥样斑块的稳定性相关,这可能是由于氧化应激的存在导致继发的斑块形态学及成分比例的改变,从而促进了其不稳定化。

　　综上所述, 通过高频超声对颈动脉的观察,颈动脉斑块(特别是软斑)的检出结合血浆MDALDL含量可以初步预测冠心病患者冠状动脉斑块的不稳定，为临床预防和治疗ACS提供更多的客观依据。

　　基金项目：湖南省自然科学基金资助项目(项目编号03JJY4043)

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