环境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究进展

环境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究进展作者：李欣综述 李龙江审校    作者单位：口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学 四川 成都 610041    【摘要】  非霍奇金淋巴瘤是最为常见的恶性肿瘤之一，近30年来其发病率有明显的增加趋势。它的发病原因广泛，发病过程复杂。不同病理亚型的非霍奇金淋巴瘤具有不同的病因，这使对于非霍奇金淋巴瘤生成的环境因素及其作用的研究更加重要。本文就近年来环境因素在非霍奇金淋巴瘤病因中作用的研究进展作一综述。    【关键词】  非霍奇金淋巴瘤； 风险； 流行病学； 免疫抑制； 感染    AResearch progress on the role of environmental factors in the etiology of non-Hodgkin lymphoma  LI Xin, LI Long-jiang. （State Key Laboratory of Oral Diseases, Sichuan University, Chengdu 610041, China）    [Abstract]  The last thirty years saw a rise in the incidence of non-Hodgkin lymphoma, and it is now one of the most common neoplasms. Lymphomagenesis is a complex process and that many of the pathologic subtypes of lymphoma have different etiologies. Thus, the study of environmental factors becomes more and more important. This paper reviewed the research advance on the role of environmental factors in the etiology of non-Hodgkin lymphoma.    [Key words]  non-Hodgkin lymphoma； risk； epidemiology； immunosuppression； infection    淋巴瘤是最常见的淋巴造血系统恶性肿瘤。从20世纪70年代到20世纪90年代，美国的淋巴瘤患病率以每年3%～4%的速度上升。而在中国，在口腔颌面部恶性肿瘤中，淋巴瘤的病例构成比为第2位，仅次于鳞状细胞癌。世界卫生组织（world health organization，WHO）将淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），后者为B细胞和T细胞/自然杀伤细胞肿瘤，HL仅占10.9%，而NHL却占89.1%[1]。目前NHL的病因尚不十分清楚，已发现不同的病因与肿瘤的病理特点有关。就环境方面病因而言可分为免疫抑制因素、感染因素和化学制剂因素，其中化学制剂因素方面又包括药物、化学/农药制剂和染发剂。本文就近年来环境因素在NHL病因中的研究进展作一综述。1  非霍奇金淋巴瘤的流行病学    美国的监查、流行病学调查及最终结果（sur-veillance epidemiology and end results，SEER）的发病率数据表明，男性较女性更易患NHL，淋巴瘤的发生最常见于白色人种，后依次为黑色人种，黄色人种和棕色人种。美国在2000—2003年，确诊NHL的患者平均年龄为67岁，不到2%的患者年龄低于20岁，47%的患者年龄在65岁到84岁之间，8%的患者年龄大于84岁。而中国的统计表明，NHL可发生于任何年龄，但以儿童与青壮年较多。虽然依照美国的数据来看老年人的发病率更高，但随着艾滋病的流行，25～54岁的男性NHL患者增加明显。就发病的地域性来说，发达国家相比发展中国家，NHL更为常见。2  免疫抑制与感染因素    2.1  免疫抑制因素    免疫抑制是NHL的易感因素之一。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）的存在，免疫调节及细胞因子的产生所造成的问题，在淋巴细胞生成中由于异常免疫球蛋白和T细胞受体基因重排所造成的遗传缺陷，三方面都直接增加了患病风险。当暴露于致癌物质，且免疫功能低下时可发展为淋巴瘤。    许多研究已经确认免疫抑制剂与NHL发生相关，但是依然难以明确其单独作用的机制。由自体免疫性疾病产生的慢性炎症和器官移植所造成的抗原刺激也可能增加风险。如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、腹腔疾病都与NHL有关。后2种疾病的患者一般不会接受免疫抑制剂治疗，所以他们患NHL可能同自身免疫性疾病有关。相反，类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的患者经常接受长时间的免疫抑制治疗，这种治疗和自身免疫性疾病可能共同造成了NHL的发生。然而个别研究并不支持上述情况。Askling等[2]研究发现，曾接受1～3年的中、高剂量类固醇治疗的患者，其淋巴瘤发病率不但没有增加反而明显减少。所以，应当进一步研究糖皮质激素诱导免疫抑制和淋巴瘤之间的关系。    器官移植易导致淋巴瘤发生，其机制为：对EB病毒易感性的增加（免疫抑制相关）和移植器官所导致的慢性抗原刺激。器官移植后短期内发生的淋巴瘤往往显示EBV阳性并可能对免疫抑制的减少做出回应。移植之后经过了很长时间才发生的淋巴瘤，通常显示EBV阴性。Opelz等[3]认为淋巴瘤倾向于移植器官的局部区域化，其预后同肿瘤部位有关。对195 938位器官移植的接受者所进行的研究表明：比起普通人，接受者5年内患淋巴瘤的风险有所增加。其中最高的是心肺器官移植接受者的患病风险，为普通人患病风险的239.5倍。    2.2  病毒细菌感染因素    已经确认EB病毒、人类免疫缺陷病毒（hu-man immunodeficiency virus，HIV）、人类T淋巴细胞白血病细胞病毒-1、人类疱疹病毒－8和幽门螺杆菌与淋巴瘤的发生相关。免疫抑制，致细胞DNA突变，和慢性抗原刺激，是这些感染因素造成淋巴瘤发病的3种方式。    EBV最初发现于Burkitt淋巴瘤细胞株。许多出现免疫抑制的淋巴瘤都是与EBV相关的，包括那些器官移植接受者和艾滋病毒相关者。在健康人身上和肿瘤细胞中，病毒通常作为质粒存在于受感染的细胞核中。EBV可以激活B细胞，但在正常的宿主中病毒仍然潜伏在记忆性B细胞中。当受感染的B细胞发生基因突变时，突变损害细胞进一步分化的能力或使细胞继续留在持续增殖的状态，可以导致淋巴瘤发生[4]。此外，如果细    胞毒性T细胞的反应不够，该细胞可获得不受控制的增殖，也将产生淋巴瘤。总的来说目前对与EB病毒相关的淋巴瘤生成尚未充分认识。该病毒在淋巴瘤亚型发病机制中的作用依据不同的原因而病理表现不同。    世界疾病控制及预防中心已确认NHL为艾滋病相关性疾病[5]。Cortes等[6]得出的结论是HIV阳性个体患NHL的风险是普通人的150～250倍，同时NHL也是16％的艾滋病患者死亡的原因。但是仅免疫抑制不大可能解释HIV感染相关性淋巴瘤的高发生率。有数据显示免疫缺陷的程度并不总是与淋巴瘤风险相关。例如，在Burkitt淋巴瘤和成中央细胞性淋巴瘤中与EBV相关的分别占到了30%和40%，而且在这2个亚型中宿主并不会产生严重的免疫缺陷。相反，成免疫细胞淋巴瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，和原发性积液淋巴瘤，都是与EBV高度相关的，并且这些类型的肿瘤，多被发现于严重免疫功能低下的艾滋病患者中[7]。因此，虽然艾滋病与淋巴瘤的发生有关，但是我们还无法充分理解这些淋巴瘤生成的机制。    高效抗逆转录病毒疗法（highly active antire-troviral therapy，HAART）的应用已使HIV相关的NHL发生率显著下降。其中弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的发病下降最为显著。Bower等[8]的研究表明，自HAART作为化疗的辅助方案应用于这些患者以来，HIV相关性NHL的预后已得到显著改善。    1978年，人类T淋巴细胞白血病细胞病毒-1就已经被确定为成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma，ATLL）的病因。日本、加勒比和部分中部非洲的病毒携带者，具有1%～5%的ATLL发病率[9]。虽然许多携带者在婴儿期就已经接触病毒，但由于其长时间的潜伏，使得ATLL发病的平均年龄为55岁。    幽门螺杆菌已被证明在黏膜组织相关性淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）类型的B细胞型边缘区淋巴瘤的发病中发挥重要的作用。该病原造成的慢性抗原刺激和炎症，可能导致肿瘤的发生。不过，仅有低于0.01％的具有慢性活动性胃炎的患者会发展为MALT[10]。最近的数据支持这样的理论，即MALT的易感性可能与T细胞的遗传多态性有关[11]。    除了以上的感染源，还有人类疱疹病毒－8、乙肝病毒、猴病毒－40、博氏疏螺旋体、jejunei弯曲杆菌和鹦鹉热衣原体等与NHL的产生具有相关性。随着人们对淋巴瘤生成生物学方面研究的深入，这些相关性的认识会变得越来越清晰。3  化学制剂因素    3.1  药物    早在1966年， “假性淋巴瘤”综合征就与抗惊厥药联系到了一起。其他药物，例如钙通道阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂，statins（降脂药物），H2受体阻滞剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（抗抑郁药）能产生皮肤过敏反应，这种过敏反应与皮肤T细胞/B细胞淋巴瘤在组织学特点上存在相同之处，而且有个别病例演变成NHL[12]。尽管诸如statins药物已被证明有免疫抑制的性能，但是哪些因素影响淋巴瘤样反应的发生，以及又是如何发展到淋巴瘤的目前还不清楚。    肼屈嗪和普鲁卡因，可能导致狼疮样的自身免疫性综合征。体外研究已表明它们能抑制DNA甲基化和诱导T细胞的自身反应。这种作用对免疫系统的影响，淋巴瘤的发生关系密切。由于使用药物的不断增加，我们必须进一步研究这些药物与淋巴瘤之间的关系。    3.2  化学/农药制剂    化学/农药制剂可能诱发基因突变，同时可以产生系统性免疫抑制效果，可能会干扰正常的免疫监视。某些除草剂（如2,4-二氯苯氧乙酸）和杀虫剂可能增加了患淋巴瘤的风险[13-14]。除草剂2,4-二氯苯氧乙酸导致了50％～200％淋巴瘤风险，而且在高频繁高剂量暴露的人群中增加了3～8倍的患病风险。Cantor等[15]认为化学制剂（如有机氯）增加了患淋巴瘤的风险。Hayes等[16]研究了至少有10年时间暴露于苯的中国工人后发现，苯暴露与淋巴瘤风险增加具有显著关系。但另外有研究并不支持上述结论。    3.3  染发剂    染发剂含有的化合物，如芳香胺，是已知的致癌物质[17]。自1979年以来，美国食品和药品管理局已经规定将癌症警告标签贴于染发剂的容器上，并禁止在这些产品中使用某几种化学制剂。有证据表明，1980年以来这方面的危害已经大大减少。目前还不清楚的是，1980年后才开始使用染发剂的人们，他们的淋巴瘤发病率下降，是否是因为制剂变化所造成的结果。或者这种下降是否恰好处于淋巴瘤发生的潜伏期。欧洲有项关于染发剂的研究，其包含了2 302例淋巴瘤患者和2 417例对照者[18]。该研究指出：37%～38%的研究对象使用了染发剂产品，同时使用过染发剂的研究对象同从未使用过染发剂的研究对象相比增加了19%的淋巴瘤患病风险。虽然这种风险比较小，但是使用染发剂在目前看来十分流行，它很有可能对疾病的发生产生深远的影响。所以，对于目前使用染发剂产品应当更加的谨慎。【参考文献】[1] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. 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