心血管疾病的新进展

　　作者：Augustus O. Grant，刘德平 作者单位：1.心脏科，杜克大学医学中心，Durham, NC 27710，USA　2.心内科，卫生部北京医院，100730 北京

　　近年来，对过去和即将发生的心血管疾病流行情况，我们应对的重点在如何预防死亡，减少急性事件患者的致残率，以及预防复发，大体上处于学术层面。心血管领域的显著特点是绝大部分的治疗都基于严格的大规模临床对照试验;而不是某个著名的专家提出采取某种新的治疗措施。我们在选择综述范围时，主要聚焦于这些治疗所依托的临床对照试验，并涵盖那些正在计划的或正在进行的重要试验。

　　1 心律失常的诊断和治疗

　　猝死仍然是冠心病患者最常见的表现。既往有心肌梗死(MI)和左室射血分数低(LVEF，<30%)，或既往有室性心动过速(VT)的患者易发生猝死。尽管这些高危患者发生猝死的风险高，但人群总数却很小。绝大部分的猝死发生在数量众多、没有这些危险因素的人群。1986年以前，抗心律失常药物是治疗VT或心室颤动(VF)的主要手段,但患者需进行一系列电生理检查，住院时间长，费用高,且结果并不理想。

　　1986年美国FDA批准了植入性心脏转复除颤器(ICD)治疗VT或VF。严格的临床试验证实，ICD是一级预防和二级预防VT/VF患者猝死的有效手段。MADIT试验确立了ICD在防止VT/VF复发中的地位[1]。该研究共入选 196例患者，这些患者既往有MI，纽约心功能分级(NYHA)I～III级, 无症状性非持续性VT，随机分为ICD治疗组(n=95)和常规药物治疗组(n=101)。结果显示，ICD组总死亡率下降64%。然而，在治疗策略上仍存在着严峻的挑战。LVEF仍是MI后患者植入ICD的重要标准，但LVEF测定的准确性较差。如超声心动图是测量LVEF最广泛的方法，但其日间变异达4%～8%，且每植入11台ICD才能挽救一条生命。筛选高危患者的方法如T波电交替的研究正在进行中。因心室起搏可导致心力衰竭发生率增加，所以基础起搏频率设置的比较低。Moss等进行了一项随机试验(MADIT II)，对有MI病史，LVEF<30%，无室性心律失常的患者植入ICD[1]。742例患者植入了ICD，490例进行常规药物治疗。随访20个月，植入ICD组总死亡率降低了41%。该试验排除了 3周前发生急性心肌梗死(AMI)或2～3个月前行冠状动脉旁路移植(CABG)或经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者。而这些患者都是猝死的高危人群。AMI后ICD植入试验 (DINAMIT)是比较ICD治疗(n=332)和非ICD治疗(n=342)AMI后6～40 d 患者的开放式随机对照试验[2]。其他纳入标准包括LVEF≤35%，心率变异性下降。ICD 植入并未使总生存率受益。ICD治疗组心律失常死亡率的下降被增高的非心律失常死亡率所抵消。

　　心脏猝死心力衰竭研究 (SCDHeFT) 比较了ICD(n=829)，胺碘酮(n=845)和安慰剂(n=847)对NYHA II～III级，LVEF≤35%的患者猝死的预防作用[3]。胺碘酮与安慰剂疗效相仿，而ICD治疗则使总死亡率降低23%。

　　中至重度心力衰竭患者常有心室传导延缓和房室传导延长。心室传导延缓在左束支阻滞(LBBB)更常见。传导延缓导致室间隔收缩提前，外侧壁收缩延迟。同步收缩障碍会导致泵功能下降，传导延缓可能导致二尖瓣返流。长期的心脏非同步收缩会导致心脏电生理和结构重建。再同步治疗(CRT)兴奋右室尖部和左室侧壁可使心脏收缩再同步，使心力衰竭症状得以改善。左心室侧壁电极通过冠状窦放置，位置的确定也经历了显著的学习曲线。目前CRT治疗的纳入标准：(1) NYHA III级或IV级; (2) LVEF<35%;(3) QRS 波群> 120 ms。根据这些标准， 仅约70%患者再同步治疗效果较好。近来的研究表明，心室同步障碍可能并不以QRS波群时限延长为表现[4, 5]。组织多普勒超声心动图对于识别心室同步障碍更为敏感。最近两个研究证实了其预测CRT反应的价值。

　　心房颤动(AF)的患病率随增龄逐渐升高，50～59岁人群中为0.5%，70岁以上的老年人中约 10%。 随着人口老龄化，AF的患病率可能在将来的20年里成倍增加。AF的主要治疗目标：减轻症状，预防血栓栓塞并发症，预防心动过速诱发的心肌病。通过控制心室率和保持正常的窦性节律来达到前述治疗目标，最近10年来主要的进展都出现在这两个领域[68]。 AFFIRM是该类试验中最大的试验，4060例患者随机分至心率控制加抗凝治疗组(心率控制组)或节律控制组。结果表明节律控制组较心率控制组并未表现出生存优势[6]。 许多其他临床研究亦显示类似的结果。这些研究提示心率控制加抗凝治疗应作为早期治疗策略，而不是在心律控制失败后再采取的措施。这些试验比较了症状并不很明显的患者对两种治疗的反应，但这些患者仍将从复律和保持窦性节律中受益[9]。 药物治疗保持正常窦性节律的效果不好;而心率控制患者保持正常窦性心律的比例很高。这些试验强调了在高危患者中抗凝的重要性，而不是保持正常的窦性心律。节律控制组停用华法林后易发生脑卒中。

　　肺静脉被一层或多层心肌纤维覆盖。 AF患者95% 的自主电活动来源于肺静脉。上腔静脉、冠状窦、Marshal静脉都可产生自主电活动。 Haissaguirre等发现导管消融这些肺静脉内的自主电活动灶可根治AF。导管消融治疗AF首先应用于阵发性AF患者;后来发现导管消融对持续性AF患者同样有效。Pappone等简化了操作程序，仅对4个肺静脉作环形消融，这种简化的治疗对80% 的患者有效[10]。然而，20%～30% 的患者需要进一步的联合消融。这项操作有许多严重的并发症，包括心包填塞，系统性栓塞，肺静脉狭窄，左心房食管瘘等。对现有技术的改进和提高包括心内超声引导、心内标测、导管立体定位和新能源的应用。

　　最新的ACC/AHA/ESC 指南使用CHADS2 计分[C ( 心力衰竭, H ( 高血压), A ( 年龄)， D ( 糖尿病)， S ( 脑卒中，双倍)]更新了血栓栓塞预防的适应证。CHADS2得分≤1的患者应予阿司匹林81～325 mg/d治疗;CHADS2得分≥2的患者应予华法林治疗，使INR保持在 2～3(目标值2.5)。

　　2 心力衰竭(HF)

　　HF是冠心病、原发型心肌病、心瓣膜病患者自然病程的最终结果。70年代以来，充血性HF出院率的增加了7倍，但疾病负担很重。这是现今心脏病学面临的最大挑战。

　　大量的随机临床研究确立了治疗HF的一些药物的安全性和有效性。让患者使用这些挽救生命的药物是评价我们提供的医疗服务的重要指标。Bidil 是一种独特的药物，具有血管扩张剂哌唑嗪和一氧化氮的供体硝酸异山梨酯的特点。Bidil能使最佳药物治疗后进展性HF患者的死亡率减少43%[11]。迄今为止，只有黑人对此药有良好的反应，对其他种族的疗效需要进一步明确。

　　HF患者经最佳的药物治疗后，仍有很大一部分患者的病情进展了。我们前面讨论了双心室起搏在HF治疗中的应用。对HF患者的另外一个选择就是心脏移植。然而，一些患者并不适合心脏移植，因为年龄大(>65岁)，伴有严重的糖尿病或慢性肾功能不全。左心室辅助装置(LVAD)只能暂时改善患者的心功能。可使血流动力学正常，提高运动耐量和器官功能。LVADs可在家里使用。REMATCH 试验表明LVADs 使进展性HF患者1年生存率提高一倍[12]。LVAD存在的主要问题是感染、出血、室性心律失常，治疗总费用高。

　　药物治疗、起搏/ICD和LVAD 在HF患者治疗中均有明显的局限性。缺血性和许多其他类型的心肌病都是心肌细胞凋亡的结果。有关心肌细胞再生的一些主要的问题是：如何选择能复制的细胞类型;如何将干细胞输入心脏;如何使干细胞移植和存活;如何防止诱发肿瘤和严重心律失常。

　　骨骼肌干细胞是实验和临床中使用最多的细胞源，这种自体细胞易于获得。 他们在体外易于复制，对缺血的耐受性较好。许多研究在CABG时直接将干细胞注入受损部位，但注射干细胞鲜有存活。注入的骨骼肌干细胞并不分化，也不与原来的心肌细胞建立缝隙连接。收缩功能的改善可能为(包括LVEF的增加)注入干细胞旁分泌作用的结果。危及生命的室性心律失常是干细胞治疗的主要不良反应。

　　第二种细胞类型是未分化的骨髓间充质细胞或单核CD+祖细胞。因为骨髓移植在血液恶性肿瘤和进展性肺癌治疗中积累了大量的经验，临床上关于这些细胞的研究进展非常快。在急性和慢性缺血性心脏病患者中的初步研究显示心脏收缩功能和/或心肌灌注得到了改善。

　　如果没有严谨的基础研究，包括大规模的动物试验，在临床应用干细胞治疗未免显得过于仓促。且几乎没有移植细胞最终结局的资料。如果没有这些资料，这项有希望的研究将遭到重大的挫折。

　　3 冠心病

　　自20世纪80年代以来，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病治疗学上的一次革命。但是，PCI后急性血栓形成和弹性回缩会导致早期血管再狭窄。 积极的抗血小板治疗和支架植入术可以减少这些早期并发症。而晚期的再狭窄却是一个主要问题。国家心肺和血液研究经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)注册研究显示再狭窄率为33%。再狭窄有很重要的临床意义，再狭窄的患者中55%再发心绞痛，而没有胸痛的患者中只有14%发生再狭窄。血管成形术和支架植入术后的血管损伤将导致炎性细胞的浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增殖。预防增殖反应的重点是要对细胞周期进行调控。最初西罗莫司被当作一种免疫抑制剂来研究，但后来证明它是一种有效的细胞周期的抑制剂[13]。 紫杉酚能分解微管，也能阻止细胞增殖。药物的局部释放能避免药物的全身反应。这些药物被混合包埋在支架上的聚合物内，并能在局部控制释放。 短期研究显示药物洗脱支架(DES)再狭窄的发生率很低[14]。最新研究显示DES可导致晚期血栓形成，因此对DES的使用进行了调整。

　　PCI是ST段抬高AMI后实现再灌注的有效手段[15]。这项治疗的关键是把入院至球囊扩张的时间减少到120 min之内，同时在周末和下班后也应保证PCI的有效实施。溶栓治疗也是一项再灌注替代治疗。在溶栓治疗90 min后STT仍没有变化的患者应接受挽救性PCI治疗。PCI是慢性冠心病的一种重要的治疗方法。 这项技术的成熟及操作者技能的提升使PCI的应用从单支血管病变扩展到多支血管病变，包括复合型病变。对于左主干病变患者的PCI治疗现在已有成熟的经验。 已有PCI治疗和CABG治疗直接对比的研究。 结果显示，三支血管病变的患者CABG治疗能提高生存率 ，同时可以降低成本，而且只有少数患者感觉不适。 随着PCI广泛应用，CABG逐渐减少。但是，CABG在冠心病患者的治疗中仍有很重要的地位，包括用于三支血管病变和左室功能衰竭的患者。

　　冠心病患者中，大约有10%～15%的患者尽管接受了抗心绞痛药物的常规治疗，但仍继续发生心绞痛。伊伐布雷定(Ivabradine)阻断了起搏细胞的If电流[16，17]。引起静息心率和最大运动量时心率的减少是呈剂量依赖的。在伊伐布雷定与阿替洛尔的直接比较中，伊伐布雷定能延长运动时间[17]。伊伐布雷定还有一个优势就是它不会引起支气管痉挛。雷诺嗪(Ranolazine)的作用原理是在心肌缺血时阻断晚期钠电流同时减少钙的超载[18]，可以减少慢性心绞痛患者发作的频率及硝酸甘油的使用[19]。尼可地尔(Nicorandil)是一种钾通道开放剂，它有类似硝酸酯类药物的作用，对于治疗心绞痛也是有效的。

　　4 心血管疾病的预防

　　预防措施可以分为两大类：高危个体和基于人群的策略。动脉粥样硬化性心血管疾病的无症状期超过十年[20]。因此危险因素的筛查应该在年轻的时候就开始，如20岁左右。应多注意吸烟、饮食、酗酒、缺乏体力活动等不良习惯及冠心病家族史，同时应记录血压值、体重指数以及腰围，空腹血糖、总胆固醇以及LDLC每隔5年应测量一次。40岁以上的个体应该获得一个总体危险因素得分，包括年龄、性别、吸烟状况、血压值、总胆固醇、LDL胆固醇以及是否有糖尿病。

　　“改变危险因素的干预应该由个人的危险水平决定，而不是由危险因素决定”[21]。我们先简要地回顾一些针对心血管危险因素进行干预的一级预防的例子[20]。如吸烟，干预的目标是完全停止吸烟，同时不再暴露于烟草环境。降低血压的目标与其他危险因素的存在有关：没有其他危险因素则血压应降至<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) ，存在肾功能不全或心力衰竭则血压应降至<130/85 mm Hg， 存在糖尿病则血压应降至 <130/80 mm Hg。心脏后果预防评估研究(HOPE)显示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利使心肌梗死发生或致死性心血管事件减少 22%，而其效果只使血压降低了3 mm Hg ，这表明ACEI可应用于所有具有中度危险的个体[22]。高危患者治疗的个人策略在资源分配上有一定的优势，但同时也有缺点。因为是直接对个人进行治疗，所以患者有很高的积极性，同时，医生也有很高的积极性。个人策略的主要缺点是对于整个人群的健康影响是有限的，此外，这种治疗也是姑息性的，可减缓疾病的进展但不能预防它的发生。

　　第二个主要的预防策略是基于人群的策略。这种干预试图改变疾病在整个人群中的分布，使它达到更好的水平，这种干预产生的潜在影响是很大的。例如：收缩压平均减少 5 mm Hg 就可以使风险降低20% 。整个社会已经在缓慢地执行以人群为基础的策略。在美国的很多社区禁止室内吸烟，反式脂肪酸也是规定不准销售的食品。美国心脏病协会和美国糖尿病协会等，强力要求标明食品成分。现在将近30%的人不在家中吃饭，因此强烈倡议减少外购食品中盐的含量。新社区的设计要为居民散步提供安全的区域。

　　人群中药品的管理是一项完全不同的预防策略，大部分人群或者整个人群都是治疗目标。 Wald等已经提倡仪让大部分人服用 “Polypill”这种药，它包含一种他汀类药物、一种噻嗪类药物、一种β受体阻滞剂、一种ACEI和叶酸[23]。任何一种针对广大人群的一级预防治疗的关键是要风险小，安全性很重要。小的风险将导致大量的受害者，因为处于危险状态的人群是庞大的。基于我们现在的知识，没有任何一种药物能保证治疗的安全性。

　　5 展望

　　2003年4月，人类基因组95%的基因已被测序，精确度达99.99%。这种新的知识库可能对心血管疾病的预防、诊断和治疗产生重要的影响。我们对于单基因遗传性心血管疾病有了新的认识，如某些心律失常、肥厚型心肌病、器质性心脏病如Marfan综合征等。这些疾病都是不常见的。但是，它们为心脏的正常生理学和其他常见的心脏疾病提供很重要的线索。例如，我们对离子通道控制心脏复极的知识大部分归功于对长QT综合征的研究。分子遗传学为复杂疾病提供遗传学依据带来了希望。单个核苷酸的变异是疾病易感性不同的基础。一个心律失常易感性的例子可以说明这一点。在心脏钠通道基因1102位置上的丝氨酸被酪氨酸所取代(S1102Y)是一种单核苷酸多态性，20%的黑人有这种现象，而亚洲人和白人没有[24]。患有心律失常的黑人中有超过50%的人有SY或YY等位基因。多基因的变异为多基因疾病提供依据。对药物的吸收、分布以及疗效有影响的基因变异是上世纪首批得到证实的遗传性疾病。华法林在肝脏通过细胞色素酶CYP2C9代谢。酶的两种变异体之一使华法林的代谢减慢，极大地降低所需要的药物剂量，并使出血的风险增加2倍。雌激素α受体基因中有CC等位基因的女性，其HDL水平有明显的增加，同时对于激素替代治疗也有很好的反应。

　　最新的遗传学知识的扩展就是利用遗传学提出新的治疗方案。通过心脏起搏通道基因HCN能使正常静止的心肌细胞产生人工起搏[25]。可以通过将G蛋白亚单位GаI转导到房室结细胞，以达到控制房颤发生的目的。真正将这些技术应用于人类，我们还有很长的路要走[26]。

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