XIAP与肿瘤关系的研究进展
发表时间：2009-11-19 浏览次数：677次
XIAP与肿瘤关系的研究进展作者：王翔 高文信 【关键词】 凋亡抑制蛋白 凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAPs）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族。人类IAPs的主要成员有X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）、cIAP1、cIAP2、生存素survivin、livin、神经元凋亡抑制蛋白NIAP等。XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物，也是分子结构研究得最清楚的IAP家族成员。1996年，XIAP、cIAP1和cIAP2一同被鉴定出来［1］，随后的研究发现XIAP的生物学功能多样，对肿瘤发生、发展及预后有多方面的影响，学者们对XIAP在肿瘤发病机制中的作用和靶向治疗中的应用等研究正逐步深入。本文就XIAP的基因定位、分子结构、生物学功能、表达调节、与肿瘤的关系及在肿瘤治疗中的应用等研究进展作一综述。1 XIAP的基因定位、分子结构和组织分布 XIAP基因定位于Xq25，mRNA全长为9 kb，但实际编码区仅有1.5 kb。XIAP分子量57 kD，主要由3个杆状病毒IAP重复序列区（baculoviral inhibitor of apoptosis repeat，BIR）和一个RING锌指结构域（RING Zn finger domain）组成。XIAP的N-端有3个BIR结构域：BIR1、BIR2和BIR3。BIR结构域是IAP家族分子抑制caspase活性，发挥凋亡抑制作用不可缺少的结构。XIAP的C-端有1个RING锌指结构域，具有泛素连接酶E3活性，也是IAP家族分子抗凋亡的重要结构。XIAP在成年人、婴幼儿体内除外周血淋巴细胞以外的所有组织中广泛表达。2 XIAP的生物学功能 XIAP是IAP家族中最有效力的caspase抑制物。XIAP分子N-端的3个BIR结构域可以结合并抑制caspase-3、caspase-7和caspase-9，但是不能直接抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8或caspase-10。XIAP的C-端的RING锌指结构具有E3泛素连接酶活性，通过泛素蛋白酶体途径可以促进XIAP自身或与其相互作用的蛋白分子泛素化。XIAP既通过BIR结构域抑制caspase活性，也通过RING结构域催化caspase泛素化降解，从而阻止多种因素诱导的细胞凋亡。 XIAP是一个多功能分子，可作为骨形成蛋白（BMP）Ⅰ型受体的一个信号分子与TAB1相互作用，可作为TAB1-TAK1的接头蛋白，可选择性激活JNK1，JNK1是有丝分裂原激活激酶信号途径的一个激酶。由此XIAP介导了TAB1-TAK1-JNK1级联反应途径。 在运动神经元中NIAP 和XIAP 可与胶质细胞源性神经营养因子( GDNF) 共同作用，防止运动神经元的退行性改变。Perrelet等［2］最近研究表明XIAP和XAF1的调节对于运动神经元损伤的凋亡机制可能是必需的。另外，炎症因子损伤血管内皮细胞时，XIAP可诱导NF-κB的活化，通过NF-κB途径增加XIAP等IAPs的表达，明显增强内皮细胞的修复功能［3］。3 XIAP表达的调节 3.1 正向调节 XIAP mRNA的5’非翻译区（5’ untranslated region ,5’ UTR）上存在IRES (internal ribosome entry sequence)可能促进XIAP mRNA的翻译。最近有报道证实IL-6使真核细胞翻译起始因子-4E（EIF-4E）快速磷酸化并通过影响IRES位点的翻译而增加内源性XIAP的表达［4］。IRES可使基因在不利的环境状态下表达翻译，从而使细胞能抵抗凋亡。因此IRES位点上介导的XIAP翻译是细胞抵抗凋亡的重要调节机制之一。 Zou等［5］研究发现肠上皮细胞内多胺耗竭通过激活NF-κB使XIAP表达增加。特异性抑制NF-κB可引起XIAP水平下调并克服了多胺耗竭细胞对TNFα和环乙酰亚胺诱导凋亡的抵抗。由此表明NF-κB是XIAP表达的重要调控因子。 3.2 负向调节 XAF1（XIAP associated factor 1）定位于细胞核内，可结合并拮抗XIAP对caspase的抑制作用。过度表达的XAF1可促进XIAP从细胞质向细胞核重分布并阻断XIAP抑制caspase和抗凋亡能力［6］。XAF1是一种候选肿瘤抑制基因，癌细胞中XIAP的水平明显高于XAF1，XAF1不能有效拮抗XIAP的凋亡抑制活性，细胞增殖和凋亡的平衡被打破，这可能是肿瘤发病重要机制之一。Smac/DIABLO是一种线粒体结合蛋白，在凋亡信号刺激后释放到细胞质中，和XIAP的BIR3结合，并拮抗XIAP对caspase的抑制活性。最近的研究发现，尽管Smac/DIABLO高效地促进了XIAP自身泛素化，但是没有引起XIAP的快速降解［7］。体外分析表明Omi/HtrA2可降解XIAP，表明XIAP是Omi/HtrA2的底物，这有可能是Omi/HtrA2促进凋亡的一个机制［8］。4 XIAP在口腔颌面部肿瘤中的表达及其意义 Tamm等［9］对60个人类癌细胞系的研究表明XIAP在多数癌细胞系中表达， XIAP的mRNA水平和蛋白水平不一致，表明存在转录后调节。肿瘤细胞系中高水平的XIAP蛋白出乎意料地与一些抗癌药物的药物敏感性相关。作者推测这可能因为一些促进细胞药物敏感性的蛋白与XIAP具有偶然的相关性，而且体外实验没有考虑临床的有效性，建议进一步研究其分子机制。 4.1 复发性呼吸道乳头瘤病 人类乳头瘤病毒引起的复发性呼吸道乳头瘤病（recurrent respiratory papillomatosis , RRP）的特征是喉黏膜上生长失控的疣状肿瘤。核糖核酸酶保护检测定量分析表明，RRP的乳头瘤样品中XIAP mRNA水平比正常喉黏膜要高。XIAP等抗凋亡因子的异常表达导致凋亡失调，从而促进了乳头瘤的生长和存活。这些因子可能作为治疗RRP的潜在治疗靶点［10］。 4.2 口腔鳞状细胞癌 顺铂处理后的人类口腔鳞癌细胞系KOSC-2中Western印记分析所检测到的XIAP蛋白分泌的实时过程与Northern印记分析XIAP mRNA表达的实时过程一致。顺铂以时间和浓度依赖性方式显著抑制了XIAP的表达并伴有DNA断裂片断的增加表明XIAP的表达和顺铂诱导的凋亡有关。当口腔鳞癌细胞被XIAP转染时，XIAP过度表达显著抑制了顺铂诱导的DNA断裂和caspase-3活化。由此，作者提出顺铂抑制KOSC-2细胞中XIAP的表达，或激活MAPK，都将导致caspase-3的活化，可能是顺铂诱导凋亡的一个重要机制［11］。 4.3 成釉细胞瘤 在良恶性成釉细胞瘤的多数肿瘤细胞中检测到XIAP蛋白的表达。免疫组化研究表明棘皮瘤型和颗粒细胞型成釉细胞瘤中的角化细胞和颗粒细胞的XIAP表达显著下降，表明XIAP可能在变异型成釉细胞瘤的这些肿瘤细胞的终末分化中起作用。考虑到滤泡型和丛状型成釉细胞瘤之间存在一些破骨细胞因子和间质微血管密度的明显差异，滤泡型成釉细胞瘤的XIAP mRNA水平显著高于丛状型成釉细胞瘤表明XIAP可能参与成釉细胞瘤的组织构建。XIAP在良恶性成釉细胞瘤的表达表明XIAP促成上皮性牙源性肿瘤的一些生物学特性，例如细胞存活、增殖、分化和组织构建［12］。5 XIAP与肿瘤治疗 XIAP是设计新型抗癌药物的新的有希望的分子靶点，这些药物可克服癌细胞对化疗药物和放疗的抵抗凋亡作用，而对正常细胞几乎无毒性，这表明肿瘤细胞中的caspases已被激活，不同于正常哺乳动物细胞的caspase活化水平［13］。Schimmer等［14］筛选得到一类具有XIAP抑制活性的聚苯尿素。这类化合物不仅直接诱导了多种肿瘤细胞系的凋亡，使癌细胞对化疗药物敏感，而且抑制了小鼠模型移植肿瘤的生长，而对正常细胞几乎不表现出毒性。Nikolovska-Coleska等［15］通过计算机筛选，发现紫金牛中提取出的信筒子素是结合于XIAP BIR3结构域的小分子量抑制剂。对于XIAP高水平的前列腺癌细胞，信筒子素抑制细胞生长，诱导凋亡，且增强了细胞对化疗药物的敏感性；而对于XIAP低水平的正常前列腺上皮细胞和成纤维细胞，信筒子素仅有微小效应。 学者们运用反义寡核苷酸(AS ODNs)技术［16］和RNA干扰技术特异性下调XIAP，诱导肿瘤细胞凋亡，增强了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。另外，经腺病毒转染XIAP基因，有效地保护树突状细胞免受肿瘤细胞诱导的凋亡，可显著提高肿瘤生物治疗的效率。参考文献 ［1］ Rajcan-Separovic E, Liston P, Lefebvre C, et al. 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