重组人脑利钠肽对老年充血性心力衰竭的疗效评价

　　作者：夏中华，刘　琼 作者单位：桂林医学院附属医院心内科，广西 桂林　541001

　　【摘要】 目的：研究静脉注射重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗老年充血性心力衰竭患者的疗效。方法：118例老年充血性心力衰竭患者被随机分为：常规治疗组(56例)，给予常规药物治疗;rhBNP组( n =62)，以rhBNP 1. 5μg/kg静脉注射后，再以0. 0075μg/kg连续滴注;观察两组治疗前后超声心动图变化，血浆N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)浓度的变化以及出院后患者主要心血管事件的发生情况。结果：与治疗前比较，治疗5d后rhBNP组左室射血分数明显提高[(0.37±0.10)∶( 0.44±0.09)，P<0.05];两组血浆NT - proBNP水平均有明显下降[常规治疗组(7532.7±1005.6) pg/ml∶(7056.5±998.3) pg/ml，rhBNP组(7565.1±1102.3) pg/ml∶(6206.7±1137.9) pg/ml，P<0.05]，且rhBNP治疗组下降更明显(P<0.05);两组患者治疗前后左心室舒张末期内径(LVEDd)无明显变化(P>0.05);在8个月的随访期内rhBNP组心脏不良事件少于常规治疗组(9.7%∶28.6%)。结论：重组人脑利钠肽是治疗老年充血性心力衰竭的有效药物。

　　【关键词】 利钠肽,脑,心力衰竭,充血性,老年人

　　Abstract：Objective：To study the therapeutic effects of intravenous injection of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on congestive heart failure (CHF) in aged patients. Methods： A total of 118 aged patients with CHF were randomly divided into routine treatment group (n=56， received routine drug treatment) and rhBNP group (n=62，received rhBNP intravenous injection with 1.5μg/kg within 90s followed by 0.0075μg/kg?min iv drop for 48h). Changes of echocardiogram and plasma concentration of N terminal-proBNP (NT-proBNP) before and after treatment and incidence of main adverse cardiovascular events(MACE) post-discharge were observed and analyzed in the two groups. Results： Compared with before treatment，five days after treatment left ventricular ejection infraction significantly increased [(0.37±0.10) vs. (0.44±0.09)， P<0.05] in rhBNP group.Plasma levels of NT-proBNP of the two groups significantly decreased [routine treatment group (7532.7±1005.6) pg/ml vs. (7056.5±998.3) pg/ml， rhBNP group (7565.1±1102.3) pg/ml vs. (6206.7±1137.9) pg/ml， P<0.05]， and it′s more significant in rhBNP group (P<0.05).Left ventricular end-diastolic dimension (LVEDd) of the two groups showed no significant changes before and after treatment (P>0.05).During follow up period of eight months， rhBNP group had fewer cardiovascular events(9.7%) than routine treatment group(28.6%). Conclusion： Recombinant human brain natriuretic peptide is an effective drug for treatment of congestive heart failure in aged patients.

　　Key words：Natriuretic peptide， brain; Heart failure， congestive; The aged

　　慢性充血性心力衰竭(CHF)是各种原因所致心脏疾病的终末阶段，其症状与组织灌注不足、体液潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统的激活密切相关。内源性的脑利钠肽(又称B 型利钠肽， BNP )是一种由心室分泌的心脏激素，分泌水平与心室内容量和(或)压力负荷状态有关。重组人脑利钠肽(rhBNP) 是利用重组DNA 技术人工合成的一种多肽，它能模拟内源性BNP 的作用，在CHF中的应用已成为研究的热点。本研究旨在观察老年CHF患者应用rhBNP后相关心功能指标的变化以评价其临床疗效。

　　1　资料与方法

　　1.1　对象

　　选取2006 年7 月～2010 年7月在本院住院治疗的CHF 急性发作期老年患者118 例，心功能按纽约心脏病学会(NYHA)分级标准为Ⅲ～ Ⅳ级。入选患者基础疾病为冠心病、扩张型心肌病、高血压病、风湿性心脏病;排除急性心肌梗塞、肝炎、肝硬化、糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤和自身免疫性疾病。按照数字随机法患者被随机分为rhBNP组(62例)，平均年龄(73.37 ±6.89)岁，男性比例为60.16%;常规治疗组(56例)，平均年龄(72.98±7.12)岁，男性比例为59.04%。两组在性别、年龄、心功能分级、基础心脏病等方面差异无显著性。

　　1.2　方法

　　rhBNP组在常规治疗方案基础上给予静脉注射rhBNP，rhBNP 剂量：90 s 匀速静脉注射冲击量1.5 μg/kg后，以0.0075 μg/kg?min维持静脉点滴48h。rhBNP由西藏药业成都迪诺康生物制药有限公司生产，规格0.5mg/支。

　　所有患者治疗前以及治疗5d后行超声心动图监测左室舒张末内径(LVEDd)，左心室射血分数(LVEF);同时用ReLIA多功能免疫检测仪经酶联免疫方法检测治疗前、后血清中N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP) 浓度的变化，并在出院时再次评价超声心动图以及检测NT-proBNP。

　　所有患者出院后给予积极的抗心衰治疗，并对所有存活患者进行平均8 个月的随访，随访主要不良心血管事件(MACE)包括心源性猝死和泵衰竭死亡;以及再次心衰急性发作和再入院的发生情况。

　　1.3　统计学方法

　　所有资料均采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，入选病人基本特征差异采用非配对t检验分析;P<0.05为差异有显著性。

　　2　结　果

　　2.1　两组住院资料比较

　　住院期间rhBNP组有2例死亡，常规治疗组有3例死亡，无显著差异;死亡原因均是心功能衰竭，并发恶性心律失常以及继发多脏器功能衰竭死亡。其余患者心功能状态均得到缓解，顺利出院;平均住院天数rhBNP组(12.5±3.7)d，常规治疗组为(14.3±3.9)d，两组比较无显著差异。

　　2.2　治疗前后超声心电图检查结果比较

　　治疗前和治疗后5d超声心电图检查结果比较，两组LVEDd的改变无显著性差异(P>0.05);常规治疗组LVEF治疗前后改变未达到显著性(P>0.05);rhBNP 组治疗后LVEF较治疗前有显著改善(P<0.05)。见表1。表1　两组患者治疗前后相关指标变化比较

　　2.3　治疗前后血清NT-proBNP浓度的变化

　　治疗后5d两组血清NT-proBNP水平较治疗前均显著下降(P均<0.05)，且rhBNP治疗组下降更明显(P<0.05)。见表1。

　　2.4　随访资料比较

　　常规治疗组出院30d内无死亡，有2例再次心衰急性发作入院;随访期间有11例发生再次心衰急性发作入院，5例死亡，即随访期间出现MACE 16例(28.6%)。rhBNP组出院30d内无死亡，无再次心衰急性发作入院;随访期间有5例发生再次心衰急性发作入院，1例死亡，即MACE 6例(9.7%)，rhBNP组的MACE显著少于常规治疗组(P< 0.05)，两组死亡病例的血清NT-proBNP水平见表2。表2　随访期间两组再次入院和死亡者NT-proBNP水平

　　3　讨　论

　　CHF是由于心脏结构或功能性疾病引起的一组心功能不全临床综合征，以血流动力学、神经内分泌改变和心室重构为特征，预后较差。BNP 主要由左心室心肌细胞分泌， 在血容量增加和心室压力负荷增加的情况下，从心室反应性地分泌。目前的研究表明BNP 可作为心衰诊断、预后的生物学指标，并指导临床治疗[1-3]。心衰时，RAAS过度激活可致胞质内钙离子增加，心肌细胞大量死亡，加速心肌纤维化及心室重构进展。内源性BNP主要通过与血管壁上的过氧化物酶体增殖物活化受体结合，激活鸟苷酸环化酶，提高细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)水平，降低细胞内钙离子浓度，从而抑制RAAS激活，减少内皮素释放，舒张血管平滑肌。心衰时BNP浓度的增加是心脏存活细胞的合成增加所致，是心脏功能受损时机体内源性产生的一种代偿性心脏保护因子和缩血管循环神经激素的对抗性调节激素，它不表示损伤，而是表示功能代偿。rhBNP是通过重组技术制成的灭菌冻干针剂，与心室肌产生的内源性BNP有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，因此rhBNP具有与内源性BNP相同的生理功能。研究证实给CHF患者静脉输入rhBNP可产生剂量依赖性的血管扩张效应[4]，此作用是通过血管平滑肌细胞表面的cGMP偶联受体NPR2A所介导，动、静脉均扩张导致心搏出量和心脏指数的增加。2001 年美国食品药品管理局批准rhBNP用于治疗急性失代偿性心力衰竭[5]，目前已成为急性心衰的重要治疗手段，其安全性和可靠性已得到临床论证[2,6]。国内文献也多有rhBNP应用于各种慢性心衰急性期治疗的报道[7,8]，其在老年人群中的使用安全性和有效性得到了初步验证[7]。

　　本研究与常规治疗组比较，rhBNP组在治疗早期即能有效改善患者的心功能，表现为LVEF的增加，以及NT-proBNP水平的降低。本研究还表明，经积极抗心衰治疗后大多数患者NT-proBNP水平较前下降， 与入院时相比有明显差异，相较于常规治疗组，rhBNP组NT-proBNP水平有明显的降低。MACE在平均8 个月的随访中常规治疗组占28.6%，而rhBNP组只有9.7%，显著少于常规治疗组。两组6例死亡患者的NT-proBNP水平均明显升高，较入院时无明显变化，提示NT-proBNP水平的升高反映心力衰竭的恶化，是心衰患者预后极差的表现。总之，rhBNP的使用能够更加明显地改善患者的心衰症状，且出院后不良心血管事件的发生率较低，值得推广。但因本研究样本量较小，有待更大样本量的前瞻性研究验证。

　　【参考文献】

　　[1]Felker GM， Petersen JW， Mark DB. Natriuretic peptides in the diagnosis and management of heart failure[J]. CMAJ， 2006， 175 (6)： 611-617.

　　[2] Yancy CW， Saltzberg MT， Berkowitz RL， et al. Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial)[J]. Am J Cardiol， 2004， 94(5)： 595-601.

　　[3]叶　榕，江　挺，王闽鸿.脑钠肽在慢性心力衰竭中的作用[J].心血管康复医学杂志，2009,18(6)：586-588.

　　[4] Colucci WS， Elkayam U， Horton DP， et al. Intravenous nesiritide， a natriuretic peptide， in the treatment of decompensated congestive heart failure[J].N Engl J Med， 2000， 343(4)： 246-253.

　　[5] Yancy CW， Krum H， Massie BM， et al.The second follow-up serial infusions of nesiritide ( FUSION Ⅱ) trial for advanced heart failure： study rationale and design [J]. Am Heart J， 2007， 153 (4) ： 478-484.

　　[6] Zhang J， Fu X， Jia X， et al. B-type natriuretic peptide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with heart failure undergoing primary percutaneous coronary intervention[J]. Acta Radiol， 2010， 51(6)： 641-648.

　　[7] 王日军，李慧芳，张月安，等.重组人脑利钠肽治疗老年慢性心衰患者急性加重期的临床疗效观察[J]. 中国老年学杂志，2010,30(5)：1176-1178.

　　[8] 胡文瑛，汪蔚青，汪志华，等.不同剂量重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的研究[J]. 现代中西医结合杂志，2010,19(11)1306-1308.