正畸疼痛相关因子在牙髓牙周组织中的研究进展

    作者：卢云，简繁综述 赖文莉审校    作者单位：四川大学华西口腔医院正畸科 四川 成都 610041

    【摘要】  在正畸治疗过程中，大多数患者会出现各种不同程度的疼痛。疼痛是令人不愉快的感觉，它使患者惧怕甚至放弃正畸治疗。寻找正畸疼痛发生和变化的规律，探讨如何有效地减轻或防止治疗过程中的疼痛，一直是正畸学中令人关注的热点。目前的研究开始从分子水平上关注正畸疼痛的相关机制，并发现疼痛相关因子在正畸疼痛的外周和中枢机制中均有重要的作用。本文就正畸疼痛相关因子在牙髓牙周组织中的研究进展作一综述。

    【关键词】  疼痛因子； 牙髓； 牙周组织； 牙移动

    AResearch progress of orthodontic pain factors in pulp and periodontal tissues  LU Yun, JIAN Fan, LAI Wen-li. （Dept. of Orthodontics, West China College of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）

    [Abstract]  During the orthodontic treatment, patients frequently endure some discomfort, even pain on the sense,function and psychology. Pain is a terrible feeling, which can make one horrid, even give up orthodontic treat-ment. Searching for the rule of how orthodontic pain can take place and how it changes, and investigating howcan relieve or prevent pain are hot spots all the time. Recent research has started revealing the molecular basisof orthodontic pain with demonstration of the presence as well as elevation in levels of various neuropeptides re-leased. This was a review about the development of relative pain factors in pulp and periodontal tissues during orthodontic tooth movement.

    [Key words]  pain factor； tooth pulp； periodontal tissue； tooth movement

    疼痛是正畸治疗中的常见问题之一。正畸治疗中的疼痛和不适既可来源于牙周组织改建时释放的疼痛递质，也可来源于正畸矫治器对口内软组织的机械刺激或医师的不当操作。众多学者对疼痛递质所致的正畸疼痛进行了相关的基础研究，且目前的研究开始从分子水平上关注正畸疼痛。研究表明，许多疼痛相关因子在正畸牙移动疼痛中有着重要的作用。本文就相关研究进展作一综述，以探讨牙髓牙周组织中相关因子在正畸疼痛机制中的作用。

    1  神经肽

    神经肽是神经系统的一类蛋白质，属于肽类神经递质，是由2个或2个以上的氨基酸通过肽链连接组成的分子。研究发现，有许多神经肽分布在牙髓牙周组织中，其中有代表性的如P物质（substance P，SP）、降钙素基因相关肽（calcito-nin-gene-related peptide，CGRP）和促生长激素神经肽（galanin，Gal）等。

    1.1  P物质

    SP是最早发现的神经肽[1]。从马的大脑和小肠中分离提取出的有降压作用和肠道收缩作用的粉状物质被称其为P成分，后来改称P物质。在正畸治疗的初期，SP可能是导致牙齿轻微疼痛和不适症状的原因之一。SP能作用于血管，使局部血管扩张、血浆外渗、髓腔内压上升和牙髓微循环障碍，最终导致牙髓感觉神经C纤维的兴奋性增强，兴奋阈值降低；另外，SP可介导产生内源性致痛物质，间接引起神经C纤维的兴奋性阈值降低。研究显示，SP可刺激地诺前列酮和核因子-κB受体活化因子配基（receptor activator ofnuclear factor-κB ligand，RANKL）的产生并促进骨吸收，因此推测在正畸试验性牙移动中，SP不仅可诱导牙髓炎症的产生，而且可能会加速牙根的吸收[2]。

    1.2  降钙素基因相关肽

    CGRP是1982年由Amara等[3]发现的。CGRP为37肽，由感觉神经细胞所释放，对中枢神经系统和外周靶组织都有广泛的调节作用。CGRP与神经源性炎症反应中的血管通透性增加有关，它还有增强缓激肽所致的血管通透性增加的作用，促进SP、神经激肽A和B（neurokinin A or B，NKA、NKB）的血管外渗作用。牙移动是动态的过程，牙髓牙周组织的神经纤维在牙周组织改建的早期和牙周组织修复的晚期都有相应的改变。牙移动加力7 d后，CGRP免疫阳性纤维数量显著增加，而且在牙槽骨吸收处多见，直到21 d才恢复正常[4]。

    1.3  促生长激素神经肽

    Gal是从猪肠提取出的29肽氨基酸的促生长激素神经肽，分布于小直径的感觉神经节。在正常大鼠的牙周膜中，Gal阳性反应纤维少见，多分布于牙周膜的中间区，靠近牙槽骨的小血管周围，呈膨大状。正畸加力后，Gal变化不明显，大多数的Gal阳性神经纤维分布于神经束或者血管周围。试验性牙移动加力1 d后，Gal阳性反应纤维逐渐增多，3 d达到最多，5～28 d逐渐减少，主要分布于根尖区域，较少见于根中区域，更少见于根冠区域，故推测Gal在正畸疼痛特别是慢性疼痛传导中起着重要作用[5]。在正畸牙移动过程中，牙周膜Gal阳性纤维数量增加，所以至少有一部分Gal来源于三叉神经神经节的神经元，故Gal在疼痛的传导和（或）牙周组织的改建中起到了重要作用。但是，Gal在正畸牙移动中的具体作用机制尚未见报道[6]。

    1.4  其他神经肽

    NKA是非肾上腺素非胆碱能中兴奋性神经系统的递质，可调控人肺内自主神经系统，具有强烈而迅速收缩气道平滑肌的作用。Awawdeh等[7]用放射免疫法检测发现，96%的牙髓神经中均存在NKA，NKA在炎症牙髓的含量较正常牙髓更多，但是NKA与牙髓状态的确切关系尚不清楚。Fristad等[8]推断，NKA、SP和NKB不但可能直接影响多种骨和牙齿等硬组织的功能，而且还具有调节口腔组织中血管、成纤维细胞和上皮细胞功能的作用。但是，其具体机制和与正畸牙移动的关系尚未见相关报道。

    脑啡肽（enkephalin，ENK）属于阿片肽家族，为内源性阿片肽，牙髓中存在着ENK的相关物质，多数为甲硫-脑啡肽（met-enkephalin，Met-Enk）。ENK在牙髓中以前体蛋白的形式存在，部分以肽形式存在，但这种前体蛋白不是前脑啡肽。阿片对痛觉有选择性的抑制而对其他感觉无效，尤其是能有效地抑制“第2种疼痛”，即毒性刺激后的持续性钝痛，这种特异性的细胞学基础尚不清楚，其机制可能是通过抑制突触前神经元末梢的放电而抑制神经递质的释放。正畸加力后，Met-Enk在牙髓中的表达增加，而且表达和力值成反比[9]，但其作用机制尚需进一步的研究。

    Kato等[10]研究发现，大鼠第一磨牙牙周膜内有神经丝蛋白、CGRP、舒血管肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）和神经肽Y（neuropeptideY，NPY）等的神经递质，在牙移动过程中，这些神经递质在疼痛调节、组织重建和血管流量调节中有很重要的作用。Norevall等[11]却认为，正畸加力不会影响VIP和NPY的免疫反应阳性表达，在牙周膜和牙槽骨重建过程中并没有重要的作用。 2  5-羟色胺5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又称血清素，是人体重要的活性物质。5-HT是由色氨酸在色氨酸羟化酶和5-羟色氨酸脱羧酶先后作用下合成的，然后储存于神经末梢的囊泡和外周血小板中。在未加力的牙周膜中，5-HT少量存在，而在受力区域则显著升高[12]，但在牙移动的疼痛中，5-HT的作用尚不清楚。

    3  一氧化氮

    一氧化氮（nitric oxide，NO）是左旋精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用下生成的无机小分子物质，是细胞信息传递的重要调节因子，作为第2信使和神经递质而起着各种不同的作用。NO在外周作用于不同的靶细胞，通过NO/环鸟苷酸信号转导途径表现出致痛或镇痛作用，其靶细胞的选择性可能取决于局部NO的生成量[13]。Hayashi等[14]在大鼠试验性牙移动研究中发现，NO是牙周组织受力后反应产生的重要生化递质并受到NOS的调节，但是其在牙移动中的具体作用尚需进一步研究。

    4  白细胞介素-1

    白细胞介素（interleukin，IL）-1是从外周血单核细胞cDNA文库中同时获得的2种不同的IL-1 cDNA克隆产物：1）IL-1β，呈中性；2）IL-1α，呈酸性。2种IL-1的氨基酸排列顺序同源性为26%，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式，是炎症反应的内生递质，也是典型的内生性致热原，可调节RANKL在牙周膜中的表达，并且在间歇性正畸力作用下表达更明显，引起的细胞损伤较少[15]。Bletsa等[16]通过免疫组化染色发现，正畸加力后1～3 d，压力侧和张力侧的牙槽骨和牙周膜内的IL-1α和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表达逐渐增加，而且在牙龈和牙髓中也有表达。他们认为，机械应力可引起牙体组织多种炎症递质反应。

    5  肿瘤坏死因子-α

    TNF-α是在1975年由Cors Wells等发现的，Shalaby在1985年把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素命名为TNF-β[17]。TNF-α作为参与疼痛发生和发展的调节因子，同神经营养因子一样可在神经轴突内逆行或顺行运输。外周神经损伤后，TNF-α逆行传至中枢，可能参与了中枢部位的细胞因子的激活，是神经源性疼痛发病机制原因之一[18]，而其顺行运输是外周神经损伤后神经元的早期反应[19]。Ya-maguchi等[20]发现，牙髓细胞在正畸力作用下释放的IL-1β、IL-6和TNF-α等神经递质，在正畸疼痛中起重要作用。TNF-α在压力侧较张力侧有更高的表达[21]，但是，TNF-α在正畸疼痛机制中的作用还需要进一步的研究证实。

    6  前列腺素

    前列腺素（prostaglandin，PG）是由不饱和脂肪酸衍生而来的生物活性较强的局部激素，至今已发现16种类型。PG在环氧化酶的作用下形成环内过氧化物前列腺素G2和H2（prostaglandin，PGG2、PGH2）。PGH2在PG合成酶的作用下形成地诺前列酮和地诺前列素，并引起炎症反应。地诺前列酮能使血管扩张和通透性增强，造成局部水肿和疼痛的发生；另外，地诺前列酮还可协同和增强组胺、缓激肽、5-HT、乙酰胆碱和SP的致痛及毒性作用。正畸加力后，牙周膜内地诺前列酮和IL-1β释放增加，引起疼痛感觉；同时，IL-1β还增强地诺前列酮的作用，在牙周膜重建过程中也起到非常重要的作用[12]。

    7  c-Fos蛋白

    c-fos是即刻早基因家族中的重要成员之一，编码产物是c-Fos蛋白。c-Fos蛋白对外周的刺激反应十分迅速，牙周膜受到机械性张力时，c-Fos蛋白的数量快速持续显著地增加[22]。但其与牙移动中疼痛的具体关系和作用机制尚需进一步研究。

    8  腺苷三磷酸及其受体P2X3

    腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）是线粒体氧化磷酸化的产物，不仅存在于细胞内，也存在于细胞外。其受体P2X3是嘌呤能受体P2X大家族中的成员，是神经递质或神经调质ATP调控的配基门控阳离子通道，可独立或联合在伤害感受器感觉神经节的中小直径神经元上，如背根神经节、三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）和节状神经节中大量存在，另外在交感神经节等亦有少量表达[23]。在大鼠磨牙中，根髓和冠髓处均有P2X3受体免疫阳性纤维存在并形成成牙本质细胞下层神经丛，且伸向前期牙本质和牙本质[24]。人的第三磨牙牙髓内有P2X3受体的存在和分布。在牙髓的大部分神经中，P2X3受体呈现免疫反应阴性，而在Raschkow成牙本质细胞丛下以及成牙本质细胞区的大部分纤维中，P2X3呈免疫反应阳性[25]。在大鼠试验性正畸牙移动过程中，TG中P2X3受体表达为一过性变化，呈现短时上调的规律，时间与正畸牙移动时的疼痛时间吻合。三叉神经脊束核尾侧亚核浅层中加力侧的P2X3受体表达变化也呈现短时上调的规律，与外周的表达规律基本相同，推测P2X3受体在外周与中枢都与牙移动伤害表达和传递密切相关，但其作用机制还有待进一步探索[26]。

    9  结束语

    研究表明，正畸疼痛相关因子在牙髓牙周组织中的研究尚处于探索阶段，尤其是在正畸牙移动疼痛机制中的具体机制和相互作用还有待于更深入的研究。

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